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1、1糖类药物的研究热点及发展方向糖类药物的研究热点及发展方向（生化学院 生物技术 081 班 王星英 学号 08640119）【摘要】21 世纪最具希望和发展潜力的新型高技术产业是以生物技术为技术支持 的生物制药，而其中糖类药物研究与发展的深度及广度对于促进生物制药的深度 研究和发展有着不可替代和推动性的重要作用。正因为糖参与了生命的几乎全部 过程，其在生命过程中所起的作用可能远远超过蛋白质，所以糖类药物对治疗各 种疾病都显示了巨大的前景，人们对生命过程中糖的功能的研究同时导致了所谓 糖类药物(CarbohydrateDrug)的发展，并具有广阔的前景。 【关键词】糖类药物 ；研究；热点；发展方
2、向；前景1 前言前言 以四大科学支柱：微电子、生物技术、新型材料和航天技术11的现代科学技术在当今取得了世人瞩目的成就，而其中以生物技术为技术支持的生物制药发展 成就尤为突出且具有很大的发挥空间和价值，被视为 21 世纪最具希望和发展潜 力的新型高技术产业。 随着传统化学制药的黄金时代的结束，生物技术药物已成为当代最活跃、发 展最快的领域。多糖、化合物和多肽是发现新药的三大来源，至今化合物和多肽 类药物来源最多、研究也最为广泛，而多糖类药物虽也有在临床成功应用的例子， 但对其研究的深度及广度却远远落后于化合物和多肽类药物2,32,3。越来越多的研究表明，糖在生命过程中所起的作用可能远远超过蛋白
3、质，所以糖类药物的高速 发展必然会引起生物制药带来巨大的飞跃。正因为糖参与了生命的几乎全部过程， 糖类药物对治疗各种疾病都显示了巨大的前景，如免疫系统疾病，心血管系统疾 病，神经系统疾病，感染性疾病，癌症，炎症等等。 人体与外界环境所交换的物质是多种多样的，其中就能量来说，除水之外， 以糖类物质最多。大量的科学研究事实表明，在发挥生物功能中起决定性作用的 是那些糖缀合物中的寡糖残基11。20 世纪 70 年代以后，新兴的糖原生物学为从分子和分子集合水平上认识和控制复杂的生命现象、人类疾病、研制心的糖类药 物等提供了科学的依据，亦得到国际上的高度重视，由此奠定了糖类药物成为研 究最热门的课题之一
4、的基础。2 2 糖类药物研究的热点糖类药物研究的热点( (现状现状) ) 现在使用的糖类化合物药物已超过 500 种，包括各种抗生素、核苷、多糖、 糖脂等，几乎用于所有疾病的治疗。 2.1 目前根据活性中心来寻找和发现新的小分子寡糖已成为研究多糖的发展趋势 目前已发现的天然单糖就有 200 多种，因此，从单糖的种类和立体异构的复 杂性来说，其构成的多糖种类作为药物的来源应远远超过多肽的种类。由此而导 致了近年来“糖工程”的兴起。多糖类的研究之所以落后于化合物及多肽类药物， 其主要原因是多糖在结构上的复杂性和多样性。因为糖链中糖苷键的连接方式远 比多肽中的肽键以及核酸中的磷脂键复杂。多糖结构的复
5、杂性也决定了多糖分子 的不均一性，例如，临床常用的普通肝素为硫酸粘多糖，虽然通常说肝素的平均 分子量约为 15 kDa, 但实际上是由从 1.2kDa 到 40kDa 不均一寡糖和多糖组成。 如此分子量不均一的多糖组成的制剂在临床应用时自然会导致生物活性的很大差2异。解决这一问题的策略是，从不均一的多糖分子中找出多糖的活性中心，根据 活性中心来发现分子量均一的低分子糖类药物。根据这一策略而发现的小分子寡 糖已有非常成功的例子。例如，根据肝素活性中心发现的仅有 4 个单糖构成的寡 糖有很好的抗肿瘤作用2,32,3。 2.2 糖类药物的生物活性糖类广布于生物体中，可分为单糖、低聚糖和多糖。多糖是研
6、究得最多的糖 类药物，它具有多种生理活性。70 年代以来日本学者对许多不同来源的多糖类 物质进行了抗肿瘤研究，成功的例子有香菇多糖，现已在临床作为抗肿瘤的辅 助用药。国内对灵芝多糖也进行了广泛的研究，灵芝制品成为名贵的保健品。免疫调节作用是多糖类物质最基本的作用，该调节方式主要通过以下几个途 径实现：促进细胞因子的生成；激活巨噬细胞（M）、NK 细胞和 T、B 淋巴细 胞；激活补体系统；促进抗体产生等44。 大部分多糖均有抗肿瘤作用，其活性与单糖间糖苷键的结合方式有关。多 糖的抗肿瘤机制一直认为是通过增强免疫功能而介导的，但其具体过程并不清 楚。最近研究发现，多糖的抗肿瘤作用与补体 III 型
7、受体（CR3）有关。多糖与 受体结合时，只有其分子中的几个寡聚糖与受体结合，因此与酶相似，其分子 中存在一个或几个寡糖片段的活性中心55，66。多糖类抗病毒作用以及抗 HIV 的作用在国内外均有报道。例如，抗 HIV 药物 亚氨基糖（sc-48334）、海洋硫酸多糖 911 就是用于抗 HIV 治疗的成功例子。近 年来对于多糖抗 HIV 活性中心的构效关系也取得了重要进展，特别是在日本。例 如，Nakano M 等从 rooibos 茶中纯化的寡糖以及 Katsuraya 等发现的硫酸昆布 寡糖等都有很好的抗 HIV 作用。此外，从普通肝素中分离的硫酸寡糖在体外也有 抗 HIV 感染的作用。进
8、一步对上述硫酸多糖或寡糖抗 HIV 的作用机理研究表明， 这些多糖通过与 HIV 病毒包被膜蛋白 gp120 亚基或与宿主细胞的 CD4 受体结合， 干扰病毒对宿主细胞的吸附，阻止病毒进入宿主细胞有关77。 2.32.3 糖类药物研究的方向多糖与相关药物的研究分两个方向,一是作为信息分子进入机体发挥补充调节 或抑制的作用,这种特异性治疗随着糖功能基团的发现将不断涌现,目前报道较少;另 一是以基质成分作为非特异性治疗调节各种生理功能,或纠正病理过程。目前国 内外大量的多糖类药物归为后者88。归纳目前多糖类药物的进展可分为两方面:一是根据多糖本身在消化道药理与 药动学原理发展新型的抗血脂、抗脂肪肝
9、、抗高血糖、促进免疫功能等的治疗研 究,以及利用多糖在消化道的稳定悬浮、成膜、纳水、凝聚、润滑和延效等剂型 的作用,所发展的新型多糖复合药物,用于消化道多种疾病的防治,上述国内市场 上的口服多糖类药大多属于此类。二是根据多糖分子结构为基础而阐明的生物学 现象,合成与模拟体内多糖分子或相应配体,或比自然多糖分子更有效的衍生物或 类似物做体内治疗,国外基于先进的基础研究,大力发展此类药物,在消炎、抗肿 瘤与抗病毒感染等方面有较瞩目的进展7,97,9。而关于多糖在肿瘤方面的作用及机制研究,为研究的热点,来源于中蒙药的多糖,在对不同肿瘤的增殖抑制以及提高 荷瘤机体免疫功能方面有较好的作用,同时其具有较
10、小的毒副作用及较好的整体 调节作用,进一步深入研究仍在进行,因此多糖具有极好的研究前景。4.4.存在的问题存在的问题 3目前对多糖研究的层次与水平还远远落后于蛋白质和核酸,主要反映在其结 构与功能的关系上。这主要是由多糖结构的复杂性所决定的,仅一级结构的确定 就必须解决分子量、单糖的摩尔比与糖基组成、构型、连结次序等问题,使其检 测难度很大。而目前多糖类药物的药理活性研究却很快,两者很难相符1010。并且,目前多糖制品多为未经优化的粗多糖制剂,也不利于发挥多糖的最佳功效。 粗多糖成分复杂 ,如蛋白质、生物碱,多糖的不同组分及其他水溶性成分等, 故正负协同作用的成分都可能存在。再者,有些多糖与色
11、素、蛋白质结合,影响多 糖的构象变化,相应多糖的活性受一定的影响。此外,不同来源的多糖作用不一, 配伍后同样存在协同作用。所以,多糖的不同提取纯化工艺影响着多糖的构成基 础,从而对多糖的活性有一定程度的影响。5.5.研究及发展建议研究及发展建议 现在使用的糖类化合物药物包括各种抗生素、核苷、多糖、糖脂等，几乎用 于所有疾病的治疗。但是糖类药物作为一个概念却是在近年糖生物学成就的基础 上被认识的，它强调的是作用于糖的生物过程的药物分子。 所以值得特别指出的是糖生物学和糖类药物的发展为中医中药的研究与发展 提供了一个极好的机遇，我们由此入手研究糖类药物很可能会在很大程度上促进 我国中医药产业的发展
12、甚至是飞跃。这是因为两者之间有着密切的联系。一方面， 糖类化合物是中药的重要成分，因为中药大多来源于植物并使用其水溶性成分， 而同时糖类化合物又是植物化学研究中一直被忽视的部分，这是因为糖类生物学 意义的长期不明确和糖类化合物化学研究(分离纯化，结构鉴定，化学合成等)的 困难。另一方面，中医药的一些特点与糖的功能特点相符合，如中药的作用相对 西药温和，需要较长疗程，相对应的是糖参与的生物过程的外观表现也不像涉及 蛋白质和核酸的过程那样快速显著；又如中药相对西药使用大的剂量和多成分的 混合物，相对应的是糖与其它分子的作用相对较弱，一个糖参与的过程的发生往 往需要多位点或多靶点的共同作用；再如中医
13、药强调因人而异，相对应的是个体 中“糖型”的差异很大，而基因和蛋白的差异则是很小的1111。上文提到，目前对于糖类药物的研究之所以进行如此缓慢，其无法跨越的一 条障碍就是多糖结构的复杂性。多糖结构及其相应功能的支配性的更是百变莫测， 所以想要加快糖类研究，多糖的质量控制是多糖类药物开发的一个重要环节,对 质量控制问题进行技术创新尤为重要。4参考文献： 1 李元主编.基因工程药物M.北京:化学工业出版社,2007.7. 2 梁世中.生物制药理论与实践.北京：化学工业出版社，2005.4 3 李良铸，李明烨.最新生化药物制备技术.北京：中国医药科技出版社，2001 4 李家洲.生物制药工艺学.北京：中国轻工业出版社，2007.8 5 董群 方积年.多糖在医药领域中的应用. J.中国药学杂志.2001 6 堐榜琴 张建国.癌的一种新学说多糖丢失论J.中国新医药,2004,3(6):19-22 7 雷林生，吴曙光. 第一军医大学药物研究所.多糖类药物的研究进展.2005.09.06 8 焦炳华. 现代生物工程.科学出版社,2007.03 9 朱宝泉. 生物制药技术.北京:化学工业出版社,2004 10 http:/ 11 http:/www.FamilyD .俞飚.糖类药物.2006.6.14
