《第八章镇痛药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第八章镇痛药（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第八章镇痛药1 第八章镇痛药第一节概论一、镇痛药镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性地减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂，它包括三大类：1、吗啡及其衍生物：阿片生物碱中的主要成分吗啡2、合成镇痛药：对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药。3、内源性镇痛物质：体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质。例如：脑啡肽，内 啡肽、强啡肽及其合成类似物。它们通过与体内存在的阿片受体结合呈现镇痛及多种药理作用。本类多数药物连续反复应用， 可产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。因此本类药物又称为麻醉性或成瘾性镇痛药，受国家颁布的麻醉药物管理条例管理。二、疼痛疼痛是许多疾病的症状，是机体受
2、到伤害性刺激的一种保护性反应，常伴有不愉快的情绪性反应。 疼痛也是疾病诊断的重要依据，如某些急腹症的疼痛部位、疼痛性质、 病人体征和表现均具有重要的参考价值。所以疾病未确诊前慎用镇痛药，以免掩盖病情贻误诊治。但是剧烈的疼痛如心肌梗死、癌症晚期及外伤等，不仅引起病人痛苦，还可引起生理功能严重紊乱甚至休克、死亡。故必须合理应用镇用药，缓解疼痛和减轻病人痛苦。急则治标 ,缓则治本 ,标本兼治 . 主要矛盾和次要矛盾. 辩证统一的思想. 三、阿片及其提取物吗啡 P36 阿片又称鸦片， 是罂粟科植物， 罂粟未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥呈棕黑色膏状物，内含生物碱、三萜类和甾类等多种复杂成分，但
3、仅有生物碱具有生物活性，已从阿片中提取多种生物碱，其中吗啡含量最多（约9 17） ，其它成分例如可待因（约0.3 4） 、蒂巴因（ 0.1 0.8） 、那可丁（ 2 9） 、罂粟碱（ 0.5 1）等。1805 年，从阿片中分离出吗啡；1923 年，确定了吗啡的结构；1952 年，完成了化学全合成工作。吗啡镇痛作用强，皮下注射510mg吗啡，镇痛作用可维持45 小时，能显著的减轻或消除疼痛，同时具有镇痛和欣快作用。但是 , 吗啡不是一个理想的镇痛药, 它有一些严重的副作用 , 例如，治疗剂量的吗啡有呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难及嗜睡等不良反应，因此自1883 年，吗啡用于临床后
4、，寻找成瘾性小，不良反应少的药物一直是研究开发新镇痛药的目标。第八章镇痛药2 第二节吗啡及其衍生物一、吗啡1、结构特点吗啡是具有菲环结构的生物碱，是由五个环稠和而成的复杂立体结构，1）含有五个手性中心。5R 6S 9R 13S 14R 据菲舍尔投影式OOHHNHCH3OHABCDE1234567891011121314151617A 环一个苯环D 环为四氢呋喃环(环氧基 ) E 环为 N 甲基哌啶环C7C8 位双键酚羟基环羟基2）五个环按不同方式稠和，立体构象呈T 型。有效的吗啡构型是左旋吗啡，而右旋吗啡则没有任何镇痛及其它生理活性。左旋的吗啡对所有的疼痛都有效，但容易成瘾。 由左右旋体药效作
5、用的截然不同，可以看到吗啡类的镇痛活性与其立体结构严格相关。吗啡的结构中含有五个重要的官能团，这些官能团决定了吗啡的化学性质。3）3 位是具有弱酸性的酚羟基，除具有酸性外，还易被氧化。吗啡遇光照和空气发生氧化生成伪吗啡和N氧化吗啡，其中伪吗啡的毒性较大。因此，应对吗啡避光保存。4）17 位是碱性的N甲基叔胺，因此，吗啡具有酸碱两性。通常将吗啡的碱性基团与酸如盐酸、硫酸等成盐后供药用,如临床常用的盐酸吗啡. 5）6，7，8 位为烯丙醇的结构体系，而D 环是由连接A 环和 C 环的氧桥形成的，相当于四氢呋喃环。 烯丙醇和氧桥结构使得吗啡对酸性结构比较敏感。当吗啡在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子
6、式重排生成阿扑吗啡，可兴奋中枢的呕吐中枢，起到催吐的作用。第八章镇痛药3 吗啡临床用作镇痛药物，由于其毒副作用，尤其是成瘾性和呼吸抑制作用较为突出，因此，需要对吗啡进行结构改造。2、理化性质为白色针状结构或结晶性粉末，m、p、200。在水中易溶，几乎不溶于乙醚。分子中存在酚羟基和叔氨原子，故为两性化合物， 17 位叔氨原子呈碱性，能与酸成盐，临床上常用其盐酸盐。3、不稳定性吗啡结构中的酚羟基，易被氧化，吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色，生成毒性较大的双吗啡（ dimorphine ）或称之为伪吗啡（pseudomorphine）以及 N-氧化吗啡等。氧化反应机制属自由基反应，空气中氧、 日光
7、和紫外线照射或铁离子可促进此反应，且在中性或碱性条件下氧化速度加快。故配制盐酸吗啡注射液时，以酸调PH3-5，使用中性玻璃并充入氮气。常加入焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na 等稳定剂，避光密封保存。4、理化鉴定盐酸吗啡水溶液(遇中性氯化铁试液) 蓝色(遇甲醛硫酸试液) 蓝紫色（ marguis 反应）(遇钼酸铵硫酸试液) 紫色蓝色棕色（frohele）5、作用吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用，临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。6、代谢由于首过效应（first-pass effect）生成几乎无活性的3 位葡萄糖醛酸及硫酸结合物，生物 利用度降低，口服剂量约为非肠道
8、给药剂量的6 倍。7、毒副作用眩晕、呕吐、便秘、嗜睡和呼吸抑制等。连续使用可成瘾，易产生耐受性和依赖性。二、衍生物1、3 位酚羟基是重要的活性结构。2、6 位羟基不是活性位点。3、17 位叔氨结构是必须的。4、7、8 位双键不是活性位点。第三节合成镇痛药目前已知的合成镇痛药有哌啶类、氨基酮类、吗啡喃类、苯吗喃类等。一、哌啶类根据化学结构此类药物可分为4-苯基哌啶类和4-苯胺基哌啶类。1、4-苯基哌啶类盐酸哌替啶结构：第八章镇痛药4 NCH3C6H5COOEtHCl.1234化学名： 1-甲基 -4-苯基 -4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。理化性质：水溶液用Na2CO3 试液碱化后生成哌替啶，熔点30-
9、31。作用：本品临床主要用于创伤、手术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛以及平滑肌痉挛引起的内脏剧痛，其镇痛活性为吗啡的1/10 。毒副作用：不良反应与吗啡相似但较轻，有成瘾性，故使用时间不宜过长。结构改造： 哌替啶化学结构中哌啶环上N-甲基以较大的基团取代时镇痛作用增强。例如，匹米诺定和阿尼利定以用于临床。2）4- 苯胺基哌啶类构橼酸芬太尼阿芬太尼舒芬太尼卡芬太尼瑞芬太尼2、氨基酮类氨基酮类镇痛药美沙酮为阿片受体非环状配体，是一个高度柔性分子。通过对其构效关系和活性构象研究，发现由于羰基极化，碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子相互吸引，通过非共价键的相互作用，是之具有与哌替啶相似的构象
10、。盐酸类沙酮C2H5OCH2CH(CH3)N(CH3)2.HCl化学名：作用： 作为创伤、 癌症剧痛及外科手术后止痛剂，临床用其外消旋体，但仅左旋体有效。本品为 受体激动剂， 作用于吗啡相当， 可以口服， 作用时间长， 耐受性、 成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，因此可作为吗啡、海洛因成瘾时的戒毒药。代谢：在肝脏中代谢。合成： P163 3、吗啡烃类吗啡烃类化合物是吗啡分子中去掉呋喃环后的衍生物。如: 第八章镇痛药5 HNHCH3N甲基吗啡喃 ,镇痛作用较弱 . HNHCH3OH左旋诺镇痛作用为吗啡的四倍. OHNOH布托啡诺是 K 受体激动剂 , 受体拮抗剂 , 成瘾性小 . 4、吗啡喃类喷他佐辛OHCH3CH3NCH2CHC(CH3)2理化化性质：白色粉末、无臭、微有香味。m 、 p 、 145.2 147.2 。作用： K受体激动剂， 受体弱拮抗剂，镇痛作用为吗啡的1/6 。成瘾性小，属拮抗性镇痛药，故为非麻醉药品，临床用于减轻中度至重度疼痛。代谢：在肝脏中代谢后经尿排出，口服给药产生首过效应，生物利用率仅为20% 50% 。5、其他类1） 地佐辛为氨基四氢萘衍生物。第八章镇痛药6 2） 盐酸曲马多 ( 举例 ) 为环己烷衍生物。3） 盐酸布桂嗪。第四节 阿片受体和阿片样物质
