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1、兰州医学院硕士学位论文硫酸吗啡控释片在不同介质中的释放度考察姓名：闫惠琴申请学位级别：硕士专业：药理学指导教师：高明堂2001.7.1兰州医学院硕士研究生毕业论文第2 页燕2 2 页1 中文摘要目前，国内临床用于治疗癌痛的吗啡制剂主要是吗啡的长效剂型，即吗啡的缓释或控释片。品种单一，要达到W H O 提出的2 0 0 0 年在全世界范围内”使癌症病人不痛”的目标，必须开发多种剂型，以满足各类癌症病人的需要。同内有人将口服的吗啡艮效制剂用于直肠给药，对那些由于持续的恶心、呕吐、吞咽困难和意识减退等会妨碍口服给药的癌痛忠者，用硫酸吗啡控释片( c R M ) 直肠给药，可使病人保持无痛状态。但硫酸
2、吗啡控释片是以胃肠道内环境而设计的长效口服制剂。直肠给药只能被动吸收而无主动转运的吸收部位，吸收速率和生物利用度不如口服规则，若改用赢肠给药，必须重新进行生物利用度的测定。对于硫酸吗啡控释片为直肠给药的安全性和有效性的考证至今未见报道。本文用紫外分光光度法考察了硫酸吗啡控释片在水和人工肠液两种介质中的释放度，根据2 0 0 0 年药典规定，吗啡控释片在水介质中6 h 时的释放度应大于8 0 方可合格。从硫酸吗啡控释片在水和人工肠液中的释放度来看，在6 h 时水兰州医学院硕士研究生毕业沦文第3 页共2 2 页介质的释放度为9 7 6 2 ，而人工肠液7 5 4 6 。在水介质中，释放出6 3 5
3、 所需要的时间为T d - 1 9 6 2 h ；而在人工肠液中1 乒3 5 8 7 h 。释放度推迟了l h ，而T 。( 释出8 0 所需要的时问) 推迟了近4 个多小时。由此可推断硫酸吗啡控释片在碱性介质中释放缓慢。对硫酸吗啡控释片在两种不同介质( 水和人工肠液)中的累积释放度进行方差分析，发现两种介质中的累积释放度无差异( P O 0 5 ) ，而对两种介质中的所有的释放度参数如T 。、T 。、T 。、T 。进行方差分析，发现有极显著性差异( P O 0 5 ) ；T h ed i s s o l u t i o np a r a m e t e ro fa l ls u c ha s
4、T 3 0 、T d 、T s oa n dT g os h o w e de x t r e m e t ym a r k e dd i f f e r e n c e T h ed i s s o l u t i o no fC R Mi na r t i f i c i a l兰州医学院硕士研究生毕业论文第6 页共2 2 页i n t e s t i n a lm e d i u mw e r ep o s t p o n e d T h e r ei sap o s s i b i l i t yo fC R Mc u m u l a t i r ei n t o x i c a t
5、i o n W eo b t a i n e dt h ec o n c l u s i o nf r o ml i t e r a t u r ea n de x p e r i m e n ti s ：C R Mb yr e c t a la d m i n i s t r a t i o ni se f f e c t i v e ：b u tn o ts a f e t yK E YW O R D S ：M o r p h i n ec o n t r o l l e d r e l e a s et a b l e t s ，D i s s o l u t i o n ，V i o
6、l e ts p e c t r o p h o t o m e t r y ，R e c t a la d m i n i s t r a t i o n ，S a f e t y , E f f e c t i v e n e s s ：兰州医学院硕士研究生毕业论文第7 页共2 2 页3 前言目前，国内癌症止痛的口服药物主要是吗啡控释片，剂型单一，不能完全满足各类癌痛病人的需要。有报道，对由于持续的恶心、呕吐、吞咽困难和意识减退等会妨碍口服给药的癌痛患者，用硫酸吗啡控释片童肠给药，可使病人保持无痛状态。但硫酸吗啡控释片( C R M ) 是以胃肠道内环境而设计的长效口服制剂。直肠给药只能被
7、动吸收而无主动转运的吸收部位，吸收速率和生物利用度不如口服规则，对改用直肠给药的口服制剂必须重新进行生物利用度的测定。为保临床安全用药，本实验首先应用紫外分光光度法考察了硫酸吗啡控释片在人工肠液中的释放度，以推测硫酸吗啡控释片直肠给药是否安全? 为今后长效吗啡栓剂的研制、药动学及生物等效性的研究作准备。兰州医学院硕士研究生毕业论文第8 页共2 2 页4 文献综述硫酸吗啡控释片在临床上的应用4 1 口服长效制剂直肠给药的安全性：直肠给药以栓剂为主，本途径给药受首过效应的影响比较少，但由于直肠给药只能被动吸收而无主动转运的吸收部位( 直肠没有十二指肠那样主动吸收机制) ，所以吸收速率和生物利用度不
8、如口服规则，若改用直肠给药，一定要重新进行生物利用度的测定( 1 ) ，口服的吗啡长效制剂是根据胃肠道的内环境m = 1 - 7 8 ) 及其释放、吸收情况而设计的剂型，药品说明书中并未提到可安全、有效地用于直肠给药。T a s s i n a r i 报道国将硫酸吗啡控释片( C R M ) 以口腔粘膜给药的方式用于喉癌的病人，结果引起吗啡中毒。吗啡由于其低脂溶性不易通过粘膜吸收，但若将硫酸吗啡控释片长期滞留在口腔中，会导致粘膜溃烂，引起药物快速通过粘膜，同时叉绕过了肝脏的酋过效应，使血中吗啡浓度过高，引起中毒。K a i k o 等人报道( 3 将吗啡控释片直肠给药2 4h 后用直肠镜观察
9、，发现有红斑和浮胂。同时，由于吗啡本身兴奋平滑肌的作用，使身下推进的蠕动减弱，回盲瓣及肛门括约肌张力兰州医学院硕士研究生毕业论文第9 页共2 2 页提高，肠内容物在胃肠的运动减慢。加上对中枢的抑制，使患者便意迟钝，易引起便秘H 。所以若长期用于卧床不起的癌症病人，是否会引起直肠粘膜溃烂? 引起中毒? 本实验室对硫酸吗啡控释片在人工肠液中的释放度进行了考察，发现与水介质相比，T 帅延长了近4 h 。长期应用是否也会引起蓄积中毒? C a t h e r i n eM等人5 在直肠用硫酸吗啡控释片时给病人直肠注入1 0n l l 的注射用水以增加释放度。陈茹琴医生在直肠用药的同时，结合中药复方大承
10、气汤加减以通里攻F ，行气活血或口服花生油润肠通便，以防蓄积中毒。所以对口服制剂改为直肠用药，应该谨慎，不可随便滥用。4 2 口服长效翩剂直肠给药的有效性：K a i k oR F 等人3 埘直肠给3 0 m g 的吗啡控释片( M s c ) 和直肠给3 0 m g 的吗啡速释栓( R M S ) 及口服3 0 m g 吗啡控释片的生物等效性进行了比较，发现直肠给药的M S C 的A U C 0 2 4 是直肠给药的R M S 的5 8 8 ，是口服的M S C 的9 0 ，且直肠给药的M S C 的达峰时间延长了( 直肠给M S C 为5 4h ，R M S 为1 0 7h ，口服给M S
11、 C 为2 5h ) 。降低了达峰浓度( 直肠给M S C 为6 1n g m l ，R M S 为2 5 4n g m l ，口服给M S C 为9 1n g m 1 ) 。所以兰州医学院硕士研究生毕业论文第1 0 页共2 2 页我们认为直肠给予口服的硫酸吗啡控释片有效但不安全。4 3 直肠给药的吗啡剂型：目前，国内还没有直肠给药的吗啡制剂。国外宜肠给药的吗啡制剂有：吗啡直肠栓3 和吗啡控释栓。控释栓和控释片相比，控制疼痛的效果是一样的，但控释栓剂引起的副作用恶心，明显小于控释片，且费用较控释片小。吗啡控释栓剂的好处在于它同口服控释制剂有相同的镇痛效果，1 2 小时给药次，减少了患者对看护的
12、依赖性，提高了患者的生活质量。吗啡控释栓剂也降低了因不能口服而必须通过注射吗啡来镇痛的患者的费用，患者和临床医师更乐于接受这种制剂。4 4 临床应用的其它吗啡制剂：目前，国外应用的吗啡制剂还有吗啡控释混悬液鼬、吗啡口腔生物粘膜贴片9 1 和吗啡口服液1 舌下喷雾剂1 n 。W e s t e r l i n g 报道，吗啡口服液的绝对生物利用度为2 1 6 ，控释片为1 7 1 。血药浓度曲线出现第二峰值表明吗啡有肝肠循环。肝肠循环被认为是最近研究吗啡清除过程中的主要因素。吗啡的主要代谢产物有M 3 G 和M 6 G 。M 6 G 有生物活性，且认为是吗啡起镇痛作用兰州医学院硕j ：研究生毕业
13、论史第1 1 页共2 2 页的主要部分，M 3 G 不与阿片受体结合，也许是通过其它机制发挥药效的。口服吗啡后血中的M 3 G 和M 6 G 的浓度都超过其母体药物的浓度。D W e s t e r l i n g 又报道坨) ，口服吗啡普通片和控释片后血中M 3 G 和M 6 G 浓度高于输注后的吗啡，这些差异表明吗啡在胃肠道的吸收高。肝肠循环可能主要是由代谢产物引起的。尽管吗啡和代谢产物M 6 G 还有相同的活性，但M 6 G 在抑制瞳孔缩小方面是吗啡的4 倍，在抑制恶心方面是吗啡的8 倍。而M 3 G 无活性，甚至会产生与吗啡和M 6 G 相反的效果。B o u r e a uF 等报道
14、，对难以吞咽的痛痛病人给予吗啡控释混悬液与服用吗啡控释片比较，两者具有相同的镇痛效果和副作用，且镇痛持续的时间也相同。B e y s s a cE 报道，6 0 m g 的I S l 腔生物粘膜贴片与口服3 0 m g 的控释片的相对生物利用度为9 8 ，两者的A U C 和C 。具有很好的相关性。4 5 鼓励开发各类剂型：由于剂型的多样性以及各自不同的特点和用途，在美、欧、口等发达嗣家和地区，几乎每种原料药物的开发都伴随有3 5种、甚至1 0 种以上不同剂型、剂量、规格、品种的制剂，以适应临床用药多样化的需要。但我国药物制剂的发展却相对落后。兰州医学院硕士研究生毕业论文第1 2 页共2 2
15、页按围际惯例医药产品的原料与制剂的比价一般是l ：1 0 ，而我国一般仅达到1 ：3 ，甚至落后于印度的1 ：5 2 。我国的制剂水平仍比较落后，高水平的新制型与新制剂较少”) 。国外吗啡原料与吗啡制剂的比为1 ：1 1 ，而目前我国仅为1 ：3 。医院制剂有其灵活性。新制剂、新剂型的研究和开发是现代医院临床药学的发展方向。应鼓励并支持在国内开展吗啡缓释或控释栓剂、吗啡缓释或控释口腔粘膜剂及吗啡缓释或控释混悬液等各类制剂的研究，只要严格按照麻醉药品管理办法进行开发、研制、管理和使用，大力开发不同类型的麻醉药品制剂，以满足各类病人的不同需求，在不久的将来即可达到使癌痛病人不疼的目的。兰州医学院硕
16、士研究生毕业论文第1 3 页共2 2 页5 实验报告硫酸吗啡控释片在人工肠液中的释放度考察目前，国内癌症止痛的口服药物主要是吗啡控释片，剂型单一，不能完全满足各类癌痛病人的需要。有报道1 ，对由于持续的恶心、呕吐、吞咽困难和意识减退等会妨碍口服给药的癌痛患者，用C R M 直肠给药，可使病人保持无痛状态。但C R M 是以胃肠道内环境而设计的长效口服制剂，C R M 的药品说明书中也未提到该药可安全用于直肠给药，直肠给药只能被动吸收而无主动转运的吸收部位，吸收速率和生物利用度不如口服规则，对改用直肠给药的口服制剂必须重新进行生物利用度的测定位。为保临床安全用药，本实验室首先考察了C R M 在人工肠液中的释放度，以推测C R M 直肠给药是否安全? 为下一步的吗啡控释栓剂的研究作准备。兰州医学院硕士研究生毕业论文第1 4 页共2 2 页5 1 药物与仪器5 1 1药物：1 吗啡对照品( 1 2 1 9 1 0 1 ，中国药品生物制品
