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1、第一军医大学硕士学位论文复发性口腔溃疡与胃肠道疾病相关性的临床研究姓名：龙宝军申请学位级别：硕士专业：口腔临床医学指导教师：陈柯;殷操20070526硕士擘位论文复发性口腔溃疡与胃肠道疾病相关性的临床研究硕士研究生：龙宝军指导教师：陈柯摘要研究背景：复发性口腔溃疡( R A U ) 是口腔粘膜的常见病、多发病之一。临床表现为口腔粘膜出现单个或多个溃疡灶，圆形或卵圆形，伴随着剧烈的疼痛。R A U 好发于唇内侧、舌头、舌腹、颊粘膜、前庭沟、软腭等部位，且部位越往后( 咽侧) 疼痛症状越明显，溃疡越深越大这些地方的粘膜缺乏角质化层或角化较差。该疾病有明显的自愈性，症状轻者一般7 1 0 天可痊愈，
2、但周期性发作，间歇期几天或2 3 个月不等，严重影响患者生活质量，并带来很大的精神压力。据调查，普通人群有2 0 曾在一定时间发作过R A U ，该疾病特别好发于青壮年，女性较男性多见。R A U 病因十分复杂，目前仍然没有公认的病因理论，传统观点认为，其发病原因可能为多因素所致，如可能与。一溶血性L 型链球菌感染，消化系统疾病，精神因素，内分泌紊乱，缺铁、锌、叶酸、维生素B 1 2 等物质，以及遗传因素，局部损伤等等因素有关。还有人认为P , A U 是纤维蛋白溶解系统功能低下所造成的。各种病因理论都有一定的根据，采用相应的治疗方法也在不同的病人群体上得到了一定疗效，但是，每一种病因理论都缺
3、乏具体的、公认的、确凿的依据，R A U 各种治疗方式以促进溃疡愈合为主，对控制溃疡复发，效果不能令人满意。近年来，感染病因学说在众多的引发F , A U 的病因学理论里越来越受到关注，中文摘要不少学者实验和临床研究发现，口腔内因不同程度的病原体感染，易直接发生R U 。关于感染病原体的种类有不同的观点，细菌、病毒都有相关报道，但都缺少有力的证据直接证明R A U 的发病与之相关。国内外有不少学者报道，I l A U 的发病与幽门螺杆菌( h e l i c o b a c t e rp y l o r i ，) 有一定的关联性。幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性微需氧菌，特别适合于人胃内的酸性环境，
4、现已证实H p 是慢性活动性胃炎( g a s t r i t i s ) 的致病菌，是消化性溃疡( p e p t i cu l c e r ，P U ) 的重要致病因子，而口腔粘膜与胃粘膜有相似的组织学特征，是口腔环境在消化系统中的一种延伸，因此R A U 的发病与口腔内H p 的感染越来越引起人们极大的关注。已经有研究结果表明：人口腔内菌斑、唾液中可培养出H p ，且与胃内的H p具有相同的形态、生化和免疫学特征，这提示我们引起慢性胃病和R A U 的H p 可能为同一抗原决定簇类型的H p 。而根除H p 已经成为现代治疗一些常见胃肠疾病的重要措旄，治疗该类胃病，临床上应用含有质子泵抑
5、制剂P P I ( 奥美拉唑) 的“三联疗法”取得了比较理想的治疗效果。有学者也试图用类似疗法治疗口腔溃疡，获得了一定的疗效。研究目的：进行R A U 与消化道疾病发病相关性的临床调查，检测口腔溃疡患者口腔内H p 感染的状况，探讨R A U 与消化道疾病发病的相关性及可能的关联方式，为进一步研究R A U 治疗中控制疼痛，加速溃疡愈合，减少复发提供有价值的信息。本课题主要有以下研究：由于口腔粘膜与胃粘膜的组织相似性、以及口腔菌斑内培养出H p ，针对R A U 与消化道疾病的相关性，进行临床调查。通过高敏感、高特异性的聚合酶链反应( P E R ) 法检测P A I l 患者口腔中H p 阳
6、性率情况，探讨二者之间的关系。材料与方法：流行病学调查：实验组为2 0 0 5 年1 0 月2 0 0 6 年1 0 月，在广东省口腔医院粘膜科和广州军区总医院口腔科确诊的R A U 患者，共计2 0 8 例，其中男性7 6例，女性1 3 2 例，年龄1 2 “7 3 岁( 平均年龄3 8 7 4 - 5 7 岁) 。健康对照组为自愿硕士学位论文参加的广州军区总医院口腔科非R A U 患者，共1 6 8 例，其中男性8 l 例，女性8 7例，年龄1 8 - 6 5 岁。设计调查表，进行流行病学调查。进行常规的口腔检查后，按统一标准详细询问病史，记录每位患者的性别，年龄、联系方式等基本信息，仔细
7、记录口腔溃疡的临床表现，主要方面有发作的部位、溃疡个数、大小，粘膜病变的深度、疼痛程度，区分溃疡类型，以及患者的精神状况、饮食习惯等。并调查患者直系亲属中有无口腔溃疡病病史，其愈合期、间歇期时间，以了解R A U 的家族性特点。之后，详细询问患者有无消化道疾病史或消化道疾病的症状，是否做过胃肠道疾病相关的辅助检查，特别是胃镜检查，对于有胃病的患者，记录其处于发作期还是间歇期。调查患者曾服用过何种治疗溃疡的药物，治疗效果如何等等临床信息。采集信息要耐心、细致、全面，从而在临床流行病学角度上调查和分析口腔溃疡与胃肠道疾病的关联性。口腔溃疡患者口腔内H p 的检测：实验组为2 0 0 6 年5 月2
8、 0 0 6 年1 0 月在广东省口腔医院粘膜病科确诊的8 2 例R A U 患者，其中男性3 2 例、女性5 0 例，平均年龄3 8 7 岁，所有患者均有口腔溃疡病史1 年以上，发病每年不少于3 次。对照组为广州军区总医院口腔科门诊非R A U 患者7 4 例，其中男性3 8 例、女性3 6 例，平均年龄4 1 3 岁。以患者唾液标本为模板，应用P c R 法，针对H p 的特异性基因片段，检测患者口腔中H p 的阳性率。调查口腔溃疡发病与H p 感染的相关性。结果：所收集的2 0 8 例患者中，男性7 6 例，占3 6 5 4 ( 7 6 2 0 8 ) ；女性1 3 2 例，占6 3 舶
9、( 1 3 2 2 0 8 ) ：2 0 8 例R A U 患者中轻型1 2 4 例，占5 9 6 2 ( 1 2 4 2 0 8 ) ：重型3 0 例，占1 4 4 2 ( 3 0 陀0 8 ) ；口炎型5 4 例，占2 5 9 6 ( 5 4 2 0 8 ) 。1 2 4 例轻型口疮患者中，伴发胃炎1 2 例，消化道溃疡( P u ) 1 4 例，胃病发病率2 0 9 7 ；3 0 例重型口疮患者中伴发胃炎7 例，P U8 例，胃病发病率5 0 0 0 ；5 4 例口炎型口疮中，伴发胃炎3 例，P U 为4 例，胃病发病率1 2 9 6 。4 8 例有恶心、呕吐、反酸、上腹部胀痛等症状的主
10、诉，经胃镜检查后能确诊有消化道疾病的R A U患者中，2 3 例每月发作1 次；1 6 例每月发作2 次；9 例无明显间歇期。1 6 0 例1 1 1中文摘要未伴发消化道疾病的R A U 患者中，溃疡发作的问歇期在两月以上，偶发或较长时问不发者6 9 例；发作频繁，间歇期在一月以内者9 l 例2 0 8 例R A U 患者中，有胃肠道疾病的4 8 例，占2 3 0 8 ；1 6 8 例非R A U 患者中，有胃肠道疾病的1 6例，占9 5 7 。f 检验比较R A U 与非R A U 患者中，二者消化道疾病的发病率有显著差异( P n 以) 。检测8 2 例R A U 患者中，H p 阳性为3
11、 6 例，占4 3 9 ；7 4例非R A U 患者中，H p 阳性为1 2 例，占1 6 器，二者H p 阳性率有显著差异( P 0 0 0 1 ) ，R A U 患者H p 阳性感染率显著高于健康人群；并且消化道疾病患病时间与R A U 发病时间均为一年以上，消化道疾病患病时间早于R A U 发病时间另外，经P c R 方法检测的H p 阳性的患者，其慢性胃病的发病率为4 8 1 5 ，明显较H p 检测阴性的患者高( 1 6 3 哦) 。进一步提示我们，R A U 的发病与H p 有着某种关联性，值得进一步研究和探讨。讨论：R A U 是当前一种非常普遍的病因不明的口腔粘膜病。现代医学多
12、认为与机体免疫功能低下，微循环障碍、口腔局部感染及微量元素缺乏等因素有关，还受到胃肠疾病、细菌或病毒感染、神经营养障碍、精神因素、局部创伤、遗传等因素直接或间接的影响，但这些理论都未得到证实。由于病因不明，对R A U 目前还没有理想的治疗方法。所以，研讨病因，研究致病机理，对R A U 的治疗和预防，有着举足轻重的意义和作用。越来越多的研究者开始关注感染因素在R A U 中的作用，H p 最先从胃粘膜标本中被发现，被确认为慢性活动性胃炎和消化性溃疡的重要致病因子。口腔是消化道的始端，其解剖结构与胃肠道有不可割舍的联系。致病菌亦然。H p 继而在口腔中也被检出来，因此说明，口腔也能作为H p
13、感染的聚居地。胃内茵群可能由食物混入的细菌、口腔内和肠道而来的细菌组成，但口腔内的H p 也可能由于食管返流造成胃内细菌上移所致。因此，口腔疾病与消化道疾病有可能相互传播。不少学者发现，单一旅行胃内H p 根治术，并不能完全有效的阻止消化系统疾病与R A U 的复发。或许正是因为同在消化系统中的口腔与肠胃的特殊解剖联系项士擘住论文所致。有学者用掷P 方法治疗口腔溃疡，获得了一定疗效。但是，H p 在R A U 中的地位和作用，仍缺乏有力的直接证据。本实验通过对2 0 8 例R A U 患者与1 6 8 例非R A u 患者胃肠道疾病的发病率进行的流行病学调查发现，R A U 患者的胃肠道疾病发
14、病率明显要高于非R A U 患者，提示我们I i A u 的发病与胃肠道疾病有一定关联。H p 是一种革兰氏阴性微需氧菌，特别适合于人胃内的酸性环境。口腔牙周袋内有较低的氧化还原电位，加之牙菌斑内细菌发酵产酸，使得口腔也成为H p生长的理想生态环境。有研究者运用单链构象多态性分析技术( S S c P ) 配对分析同一患者口腔和胃内 I p 菌株的基因型，发现有3 例患者胃粘膜 I p 的S S C P 带型与相应菌斑内的一种H p 带型相同，即3 例患者其口腔与胃感染了相同菌株。还有人采用其他引物对胃粘膜和唾液阳性标本的S S C P 带型分析结果相似另有学者采用酶联法( E L I S A
15、 ) 检测R A U 患者血中抗H p 抗体的水平，H p 检出率为5 3 3 。陈发明等用P C R 技术对R A U 患者牙菌斑进行检测，H p 阳性率为5 6 9 4 。本实验同样采用F C R 技术，观察到R A U 患者口腔内H p 感染率为4 3 9 ，略低于以上结果。这可能与取样的部位、方法，检测技术的灵敏性、特异性的差异有关。但都显著 高于健康人群的结果( P m 删，所以基本上支持这种推测。2 0 0 3 年张慧等探讨了确诊为慢性胃病患者中，R A U 患者的发病率以及H p阳性率的情况，得出了二者有关联的结论。本研究反过来进行研究，调查了R A U患者中慢性胃病的发病率的情
16、况，在临床流行病学角度上调查和分析口腔溃疡与胃肠道疾病的关联性，并进一步用P C R 法检测R A U 患者口腔中H p 阳性患者的比例，印证两种疾病发病时H p 致病作用的关联性本研究结果显示H p 在复发性口腔溃疡和胃肠道疾病之间，的确存在一定的关联性。R A U 患者与非R A U 患者胃肠道疾病的发病率有显著差异( ，m 们) ，而且三种类型( 轻型口疮、重型口疮、口炎型口疮) 的R A U 患者的胃肠道疾病发病率也有显著差异( P m 0 1 ) ，随着溃疡程度的加重，R A U 患者伴发胃肠道疾病的比例明显增多。另外，伴发消化道疾病的R A U 患者与无消化道疾病的R A UV中文摘要患者相比较，前者口腔溃疡间歇期短，发作频次较多，这也从另一个层面提示了R A u 的发病与胃肠道疾病有关联，H p 可能在某一环节参与了口腔溃疡的致病过程，或者以某种方式加强了其它因素的致病性，加重了R A U 的临床表现。结论：1 、本实验研究发现，R A
