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1、1造血干细胞移植及在肿瘤治疗中的应用造血干细胞移植及在肿瘤治疗中的应用讲稿讲稿造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation; HSCT）是经大剂量放、化疗或其他免疫抑制剂预处理，清除受者体内的病理细胞（肿瘤细胞、异常克隆细胞、病态造血细胞）或阻断发病机制，然后把异体或自体的造血干细胞移植到受者体内，以重建受者的正常造血及免疫功能，达到治疗疾病目的的治疗手段。据国际骨髓移植登记处（International Bone Marrow Transplantation Registry; IBMTR） ，欧洲血液及骨髓移植组（European Grou
2、p for Blood and Marrow Transplantation, EBMT）等组织统计，1990年以来，自体造血干细胞移植的数量逐渐增多，超过了异基因造血干细胞移植数量，尤以恶性淋巴瘤和乳腺癌的移植数量为多。自 1993 年以来，自体外周血干细胞移植（autologous peripheral blood stem cell transplantation; APBSCT）的数量超过了自体骨髓移植（ABMT） ，1996 年以来接受自体干细胞移植的患者中，90%以上为 APBSCT。近几年，随着对脐血研究的不断深入，发现人类脐血中含有大量的造血干/祖细胞，其中淋巴细胞抗原性弱，功
3、能相对不成熟，移植后发生急性移植物抗宿主病（GVHD）的危险性低等，已成为造血干细胞移植的又一方法，即脐血干细胞移植（cord blood stem cell transplantation, CBSCT） 。目前，许多国家已开展了脐血干细胞移植，并建立了脐血库。相信随着造血干细胞移植技术的不断完善和发展，必将有越来越多的患者有机会、有条件接受此项治疗，并从中受益。此项技术的不断发展也必将推动恶性肿瘤治疗在多方面的进步。【造血干细胞的生物学】一、造血干细胞的增殖和分化干细胞（stem cell）系具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞。早期胚胎中的原始生殖细胞具有广泛的发育潜力，称全能干细胞，它
4、一旦分化分多能干细胞，其分化能力就受限于某些器官系统。造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSC）是各种白细胞和免疫细胞的始祖，担负极其重要的生理功能。具有三个重要特征：高度自我更新或自我复制的能力；多向分化潜能；绝大多数可长期维持在非增殖状态，这些特征随着干细胞的分化逐渐减弱和消逝。所谓干细胞的自我更新即细胞通过有丝分裂产生的两个子代细胞仍具有分裂前的增殖和发育潜能。所谓多向分化，即它们具有相同的向多种细胞发育的潜能，只是由于单个干细胞所处的微环境不同，受控于不同的调节系统才发育成不同的后代。造血干细胞的自我更新和多向分化是通过不对称性分化实现的。即造血干细胞在分裂
5、分化过程中，由一个变为二个，其中一个仍然保持着它自己的一切生物学特性从而维持2体内干细胞数量不变，而另一个则分化为早期的造血祖细胞进入增殖池，后者在骨髓基质细胞和细胞因子等的调控下进一步增殖分化为各系造血祖细胞，前驱细胞和成熟细胞并释放入血执行生理功能直至衰老死亡。到目前为止，造血干细胞不对称性分化的机制尚不清楚，但造血细胞生长因子的作用具有重要的作用。二、造血干细胞的特征和识别造血干细胞没有明确的形态学特征，形态上都表现为淋巴样的单个核母细胞，这就给干细胞从形态的识别和检测带来了困难。但从干细胞的功能及细胞表面抗原的表达上则为造血干细胞的识别和分离提供了条件。（一）从功能的角度出发，可用细胞
6、培养方法在体内观察细胞发育的潜能，从而形成了一系列检测各种造血祖细胞和干细胞的方法。1、脾集落形成单位（CFU-S）形成这种集落的细胞是较早期的造血干细胞，具有形成红细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞、巨核细胞或混合多种造血细胞的多向分化能力。2、髓系多向祖细胞集落（CFU-GEMM）是检测可以生成红细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨核细胞的祖细胞，它具有一定的自我复制能力，有向不同细胞学分化的能力，具有造血干细胞的部分功能。3、长期培养起始细胞（LTC-IC） ，是指那些经 58 周培养后仍能生成单向或多向性祖细胞群的造血细胞，比较接近多能干细胞，这种检测方法是近几年实验和临床研究中国的较多、较可
7、靠的干细胞检测方法。上述检测和实验的方法都不能直接识别单个干细胞。（二）细胞表面抗原表达及其单克隆抗体的研究为单个造血干细胞的识别和分离提供了条件：利用白细胞分化抗原（Cluster of differentiation, CD）的单克隆抗体可以比较精确的区分早期祖细胞和已分化为各细胞系的祖细胞。Thy-1、干细胞抗原 1（Sca-1） 、干细胞因子受体 C-Kit、CD34、AC133、HLA-DR、Lin、CD33、CD38等可作为干细胞识别标记。造血干细胞表型如下：1、CD34+细胞为具有造血重建能力的人造血干细胞，再用抗 CD38单抗把 CD34+细胞分为CD34+、CD38-和 CD
8、34+、CD38+两组。实验观察证明 CD34+、CD38-组具有多能干细胞特征。而CD34+、CD38+组只有短期建立造血的能力。2、CD34+、Thy1low、Lin-为造血干细胞特征，其中 Thy 为胸腺细胞表面抗原标记，Lin 为特3定细胞系的系列标记，如果表达阳性，那么它就成为已分化的细胞。3、CD34+、CD33-、Lin-、HLADR-代表造血干细胞，其中 HLADR 与细胞的增殖有关，而干细胞常处在非增殖状态，因此干细胞应不表达 HLADR。4、CD34+、Lin-、Sca-1+、CKit+细胞属多能造血干细胞。5、AC133 是一个新的造血干细胞标记，AC133 特地在造血干
9、细胞和早期祖细胞上表达，在成熟血细胞上不表达 AC133 抗原。6、近几年实验研究发现 CD34-、Lin-造血细胞比 CD34+、Lin-造血细胞更为原始，它能分化为CD34+细胞并进一步向髓系和淋巴系发育。【造血干细胞移植种类及特点】一、移植种类（一）根据造血干细胞来源分类1、骨髓移植（bone marrow transplantation, BMT）.2、外周血干细胞（peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT） 。3、脐血干细胞移植（cord blood stem cell transplantation, CBSCT） 。（二）
10、根据供者来源不同分类1、同基因造血干细胞移植（syngeneic HSCT, synHSCT） 。2、异基因造血干细胞移植（allogeneic HSCT, alloHSCT） 。3、自体造血干细胞移植（autologous HSCT, AHSCT）.（三）二者结合分类1、同基因骨髓移植（SynBMT）2、同基因外周血干细胞移植（SynPBSCT）3、异基因骨髓移植（alloBMT）4、异基因外周血干细胞移植（alloPBSCT）5、自体骨髓移植（ABMT）6、自体外周血干细胞移植（APBSCT）7、脐血干细胞移植（CBSCT）（四）根据预处理强度分1、清髓性异基因造血干细胞移植42、非清髓性
11、异基因造血干细胞移植二、各类造血干细胞移植特点（一）同基因造血干细胞移植1、供者为同卵孪生同胞，不存在 HLA 差异。2、易于植入，不存在排斥及移植物抗宿主病（GVHD） ，亦无移植物抗白血病效应（GVL） 。3、不需进行移植细胞的体外净化。4、移植并发症较少，安全性高，移植费用较低。5、移植后恶性疾病复发率较异基因造血干细胞移植为高。6、移植适应症较广泛。（二）异基因造血干细胞移植1、需要有 HLA 相同的同胞或非血缘关系志愿者作为供者，理论上同胞兄妹间有 1/4 的机会相配，非同胞兄妹间约 1/10 万1/20 万。2、供受者之间存在不同程度的免疫学差异，移植后可发生排斥反应及 GVHD。
12、3、供者干细胞为正常细胞，移植适应症广泛，除恶性疾病外，包括遗传性及获得性造血干细胞异常疾病及免疫缺陷疾病。4、移植物中无残留病变细胞，不需体外净化，移植后有 GVL 效应，因而移植疗效确切，肿瘤性疾病的复发率低，效果最好。5、移植相关并发症、死亡率较高，移植费用较高。6、移植成活后，因 GVHD 的影响，生存质量较自体移植差。（三）自体造血干细胞移植1、供者为患者本人，不受供髓来源限制。2、是否适宜进行 AHSCT，受患者自身病情限制，移植适应症较窄。3、因移植物中可能有残留病变细胞，且无移植后 GVL 效应，移植后病情复发率较高。4、需考虑进行体外净化处理移植物，以改善疗效。5、移植相关并
13、发症、相关死亡率较低，适宜移植患者的年龄范围较大，移植费用较低。6、无 GVHD，移植成功后生存质量较好。（四）外周血干细胞移植1、外周血中造血干细胞收集比较方便，用血细胞分离机进行分离、采集，采集方法可重复，供体无需麻醉，可免于多部位骨髓穿刺的痛苦和不便，供者易于接受。52、因从外周血进行造血干细胞的采集，对骨髓有浸润纤维化或接受过骨盆放疗的患者仍可施行。3、正常情况下外周血干细胞含量很少，需进行动员处理方可有效增加外周血干细胞含量，以供移植时采集。4、与骨髓相比，外周血中肿瘤细胞混入可能较少，自体移植后外周血移植复发率可能低于自体骨髓移植。5、PBSCT 后造血功能重建快，免疫功能恢复早，
14、感染出血并发症低且轻，降低了移植相关死亡率，缩短了住院时间。6、Allo-PBSCT 时，因外周血干细胞中存在大量 T 淋巴细胞，可能增加 GVHD 的发生率或加重 GVHD 的程度。（五）脐血造血干细胞移植1、脐血干细胞来源广泛，采集方便，作为造血干细胞容易获得，但需冻存保存，保存条件要求高，规模要求大，需相当投资规模的脐血库来进行保存。2、脐血淋巴细胞抗原性弱，免疫功能不成熟，脐血干细胞移植后 GVHD 的发生率及严重程度较低。因此，对 HLA 配型的要求和严格程度低于骨髓移植。3、GBSCT 后造血重建较慢。4、单份脐血量较少（约 50150ml） ，造血干细胞数量有限，目前临床上主要用
15、于儿童或低体重成年人，大体重成年人的广泛应用仍在探索中。【造血干细胞移植的适应症造血干细胞移植的适应症】一、异基因造血干细胞移植适应症（一）肿瘤性疾病1、急性白血病 为 allo-HSCT 的主要适应症，移植时机以在初次完全缓解期进行，效果为好，但儿童 ALL 标危型和 AML M3型可能通过化疗获得良好的效果，一般主张在第二次缓解或早期复发的时候进行。2、慢性粒细胞性白血病 allo-HSCT 是目前可以根治 CML 的惟一手段，年龄越轻，疗效越好，对 45 岁以下患者应尽早做，做诊后 17 个月内行 HSCT，效果优于 17 个月后行 HSCT。加速期或急变期的疗效差，成功率低。3、骨髓增
16、生异常综合征 主要用于幼稚细胞比例较高或有复杂染色体异位的患者。allo-HSCT 治疗可使患者 3 年无病生存率接近 50%，相当一部分可获根治，尤其年轻患者，早期移植者6疗效佳。4、恶性淋巴瘤 对高危型、难治性、多发性或骨髓被累及者宜行 allo-HSCT。5、多发性骨髓瘤 早期治疗效果优于晚期治疗，allo-HSCT 不能使 MM 患者已发生的骨质损害恢复正常。6、实体瘤：乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌等。（二）非肿瘤性疾病1、重症再生障碍性贫血 为非肿瘤性疾病中接受 BMT 最多的疾病，未输血前行 allo-HSCT治疗效果明显好于输血后行 allo-HSCT。2、免疫缺陷病 包括重症联合免疫缺陷病（遗传性） 、自体免疫性疾病。3、遗传代谢病 包括范可尼综合征、高雪病、尼曼匹克病。4、珠蛋白生成障碍性贫血 allo-HSCT 可使患者无病长期存活率达 70%90%，对无脾大或门脉纤维化的患者，效果尤佳。但是本病为慢性疾病，对症治疗可使患者生存相当长的时间，allo-HSCT 有一定的近期病死率及远期
