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1、脑内核受体脑内核受体盐皮质激素受体盐皮质激素受体文档来自网络，是本人收藏整理的，如有遗漏，差错，还请大家指正！脑内盐皮质激素受体对创伤后应激障碍的影响刘宁 1 #石玉秀（ 中国医科大学八十九期七年制 1 #指导教师 中国医科大学组胚教研室）摘要盐皮质激素受体（MR）在脑中的表达较局限，主要存在于海马等有关区域而 PTSD 患者存在明显的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴负反馈抑制作用增强、持续性低皮质醇反应以及一定程度的海马、杏仁核、Brocas 区等结构影像形态学改变猜测应激源长期刺激大脑，导致一系列神经内分泌的改变致使大脑部分结构异常、中枢神经系统受损，最后出现异常精神反应本文将叙述脑内 M
2、R 的形成和作用机制以及应激令 MR 改变并最终使患者产生异常精神反应的过程关键词 PTSD、MR 、海马、影响AbstractMineralocorticoid receptor(MR) s expression is limited in brainmainly resides in related district such as hippocampus.And posttraumatic stress disorder (PTSD) patients exist obviously enhancing feedback suppression of hypothalamo-pituit
3、ary-adrenal (HPA) axiscontinuity low cortisol reaction and invariably degree changing of hippocampamygdala and Brocas domain in image morphology.Someone conjectures that stressor irritate the brain for a long timemay induce a series of change in neuroendocrine.The results are structural abnomalities
4、 in part of the braindamage of central nervous systemabnormality spirit reaction.The article describes the formation of MR in brain and mecharism of actionas well as the procedure that the changing of MR causes abnormality spirit reaction in patients.Key Words Posttraumatic stress disorder; Mineralo
5、corticoid receptor; Hippocamp; Contribution绝大部分肾上腺皮质激素如皮质醇、皮质酮、醛固酮均或多或少地同时具有糖皮质激素的功能，即它们与 MR、糖皮质激素受体（GR）有交叉结合其中的 MR 不仅局限存在于肾脏、腮腺、垂体、胎盘等上皮组织，而且在啮齿类动物的脑及垂体和人的心脏中也发现 MRmRNA 基因和蛋白质的表达1980 年 Moguilewsky 与 Raynaud 1 首先用他们研究所合成的RU-26988 饱和占据型受体进行实验，有力地证明了大鼠脑及垂体内确实有 MR 存在各脑区内 MR 含量顺序为：海马隔区垂体杏仁核大脑皮层下丘脑视前区=0海
6、马中的 MR 平均含量是 155fmol/mg一.大脑中 MR 的形成及作用机制（一）脑中 MR 的类型脑内存在 MR、MR、MR 这三型 MR其中 MR、MR 是两种主要的表达产物，其 mRNA 的不同之处在于5端外显子 1 的非翻译区的不同，故 MR、MR 的蛋白序列是相同的大鼠海马内 MRmRNA 高度表达于 CA2 区及齿状回，MR、MR 的mRNA 则均匀分布于海马的锥体细胞层（二）脑中 MR 的形成过程MR 的表达则较局限，并与 GR 在个体发育中产生的时间不一致GR 的产生是一个渐进的发育变化，直到生后 15 一 30 天才取得相当于成年的密度，而 MRmRNA 的表达在胚胎 1
7、5.5 天时才开始出现胚胎 19.5 天，MRmRNA 的表达急剧增加，广泛表达于海马、隔区、嗅脑、前丘脑、导水管周围灰质、桥脑和延盆神经上皮、杏仁核、梨状皮质出生时其表达继续增加生后 2 天，MR 才与 GR 的 mRNA 表达水平相当，生后 12 天时 MR 的表达高于 GR，并达到成年水平（三）MR 的作用机制MR 为 DNA 转录激活因子，在不与激素结合时，细胞质中 MR 大多与各种热休克蛋白（HSPs）结合，以非活化形式广泛分布于细胞浆及细胞核内但当与激素结合时，受体结构的构象改变，HSPs 脱落，受体转移到细胞核，通过细胞内信号传导途径与特异性 DNA 结合，即与靶基因的结合，启动
8、其转录，介导类固醇激素对机体水盐代谢的调节作用3糖皮质激素（GC）激活脑内 MRGR 而影响到神经元的存活及其兴奋性Sekle4等提出了 GRMR 介导作用的平衡学说，认为 MR 主要维持 GC 的作用，而 GR 主要参与 GC 的负反馈作用GC 通过 MRGR 介导的两种反馈模式使下 HPA 轴的活动处于适当水平，使 GC 的作用维持在生理水平以满足机体发育和功能的需要醛固酮对 MR 特异性结合，可能是通过以下两个机制实现的:(1)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依赖的 11-HSD2对皮质醇和皮质酮的转化，使其转化产物不能和 MR 结合4;(2)MR 在基因转录和转录后水平通过磷酸化酶、蛋
9、白激酶、G 蛋白相关的细胞外膜受体信号途径等一系列复杂的机制，实现对醛固酮和糖皮质激素的直接识别，从而完成 MR 与醛固酮的特异性结合二创伤性刺激导致 MR 的改变（一）创伤后应激障碍创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder PTSD) 是对严重应激源的一种异常精神反应随着战争、社会暴力事件、重大交通事故和自然灾害等创伤意外的不断增多PTSD 发病率、患病率也越来越高并因其临床表现复杂、慢性病程、疗效差等特点严重影响患者生存质量而备受关注 不同于一般的应激反应及其它精神疾病PTSD 患者存在明显的下 HPA 轴负反馈抑制作用增强和持续性低皮质醇反应及一定程度的
10、海马、杏仁核、Brocas 区等结构影像形态学改变PTSD 生化指标：个体在创伤性事件后，处于应激状态交感神经系统活性增强HPA 轴负反馈抑制增强，导致机体的内环境发生改变，免疫功能受到抑制，引起器质性疾病的发生在应激状态时引起神经内分泌的变化有研究表明创伤事件后，受害者的皮质醇水平减低，可以预测 6 个月后创伤后应激障碍的发生率在创伤事件后的低皮质醇水平有可能会加强巩固创伤事件的记忆，而且会伴有强烈的主观痛苦感，这种痛苦可改变人的心理活动，使恢复延缓而反应加强，可能通过影响机体整合创伤经历的能力，最终导致创伤后应激障碍的发生PTSD 也可能是大脑功能和结构累积损害超过一定限度的结果使创伤性记
11、忆持久处于易化激活的状态PTSD 生物学机制框架是:应激信息的传入导致了神经递质和激素的释放继而作用于相应的受体引起快速反应同时通过某些与受体偶联的 G 蛋白中介产生第二信使;第二信使导致一系列酶蛋白的磷酸化级联反应参与诱导即早基因的表达;其表达产物作为转录因子参与其他靶基因的转录和翻译继而引起细胞结构/功能的持久改变导致 PTSD 的发生20（二）应激对大脑的刺激过程有推测在急性应激和慢性应激状态下，中枢神经系统儿茶酚胺、兴奋性氨基酸等大量释放，使 HPA 轴系统的分泌增加使血浆中的糖皮质激素水平明显提高糖皮质激素大量释放会连续占用 MR 和 GR 的结合位点，造成海马神经元 ATP 能量水
12、平降低及谷氨酸（glutamate Glu）堆积，可由此引发电压门控 Ca2+通道改变而促进 Ca2+内流，增加 5-羟色胺（5HT）对 5HT1A 受体、氨甲酰胆碱对毒蕈碱受体的反应性6特别是慢性长期应激，导致海马 CA3 区的锥体细胞形态不规则，细胞间隙增大，排列疏松，细胞数目明显减少，细胞萎缩轴突末稍结构发生改变（三）PTSD 患者大脑形态学的改变功能性磁共振研究表明与战争相关的 PTSD 患者在相应的情绪刺激下其扣带前份嘴部皮质的血流减弱21;PTSD 患者的脑干、双侧岛叶右侧豆状核和左侧海马等部位的脑血流与闪回(一种对创伤的再体验症状)强度呈正相关而双侧前额背外侧皮质和颞叶中部皮质区
13、等部位的脑血流则与其呈负相关22;PTSD 患者丘脑、扣带回前部和中央前回的活动明显减弱表明这些脑结构参与了 PTSD 的神经元环路23（四）应激改变了海马并对 MR 造成了影响神经内分泌研究发现，在海马中皮质类固醇激素受体的密度远远高于其它脑，因此在应激过程中海马是糖皮质激素攻击的主要靶区海马结构免疫印迹检测7显示电刺激停止后 2d-1 周，阈下刺激组大鼠海马 GR 表达明显增高；电刺激停止后 1d MR 表达增高，而2-3d 则显著降低额叶皮层无明显改变（P0.05）表明海马惊厥阈下电刺激可引发实验大鼠较长时程的、以边缘区海马结构为主的 GR 与 MR 表达趋势相反的不同反应性6研究表明糖
14、皮质激素(GCs)同时可与 GR 和 MR 两套受体结合主要表现为 GCs 对 HPA 轴活动的负反馈效应8而 GC 的作用是在 11-HSD 的调节下通过受体 GR、MR 介导的5在急性应激时，HPA 的激活对生物体的即时生存，是必要的适应性表现然而，在慢性应激时也可引起该环路活动的特异性改变从而产生病理性或不适应的变化Herman 等(1995)和 Lopez 等(1998)发现慢性应激所致的负反馈受损，伴有皮质激素受体基因表达减少和海马 MR GR 比值下降9Calv0 和 Volosin (2001)认为 MR 和 GR 涉及 GCs 对束缚应激所致的焦虑反应的长期调节，两受体又以各自
15、独立的方式对 GCs 进行调节10Meyer 等(2001)发现，与非应激组相比，心理社会性应激 4 周后的雄性树海马 CA1、CA3、DG 的 GRmRNA 均下调；海马前部 MR mRNA 明显下调，但海马后部 CA1、CA3、DGMR mRNA 表达增加，提示MRmRNA 在海马不同部位具有不同的调节作用11但是，由于上述研究采用的应激模型具有躯体性应激的成分或社会心理性应激本身的局限性，故先前的研究方法与结论很可能存在缺陷由上所述可知，应激使脑内 MR 在数量上和敏感程度上发生了改变长期的应激源刺激下最终导致海马发生器质性改变以及影响其它激素受体敏感性和功能三MR 的改变影响中枢神经系
16、统（一）MR 对 HPA 轴的作用毁损和电刺激研究提示，海马总体上是对 HPA 轴活动进行抑制背部海马切除或切断穹窿，能提高生理节律低谷期的基础 HPA 轴活动水平，尤其可升高早晨的 CRHmRNA 和 AVPmRNA 表达背侧海马内注入皮质酮，可抑制肾上腺切除术(ADX)所致的 ACTH 水平升高，而注入地塞米松无效三环抗抑郁药也可增加海马 MRs 表达，降低基础性和应激诱发的HPA 轴活动侧脑室给予内毒素可损害 MRs 功能，并导致基础性 HPA 轴活动长期上调系统给予 MRs 拮抗剂螺内脂(spironolactone)可提高男性基础 HPA轴活动水平18因此，海马 MRs 具有维持基础性 HPA 轴活动水平的作用（二）MR 作为媒介之一使 GC 发挥作用MR 与 GR 结合使 GC 对中枢神经发育产生影响GC 通过 MR 介导可促进新生儿及成年人某些脑区的神经元的发育且为神经细胞的生长提供营养因子，若 GC
