《干扰素介导的信号传导》由会员分享，可在线阅读，更多相关《干扰素介导的信号传导（10页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、干扰素介导的信号转导干扰素介导的信号转导学院：生命科学学院专业：发育生物学姓名：刘彩云导师：张 立学号：2011211019联系方式：1干扰素介导的信号转导干扰素介导的信号转导摘要摘要: :IFN- 是一类重要的细胞因子,在体内外可介导多种生物学活性,包括抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。近来研究表明, IFN- 与细胞表面的特异性受体结合,除了诱导经典的 JAK-STAT 途径外,还能诱导 IRF 途径、p38MAPK 途径、IRS-PI3K 途径、CrKL 途径等。而且不同的信号途径有一定的交互反应。明确各种信号传导途径及其介导的生物学效应,有助于了解 IFN 的作用机制,本文综述了 IFN-
2、 发挥其生物学效应所历经的不同信号转导途径。关键词：关键词：IFN-，细胞因子，信号途径1.1.前言前言干扰素（interferon,IFN）是细胞对相关刺激反应时所产生的细胞信号蛋白质，是细胞因子超家族中一个糖蛋白类同源细胞因子家族，称为 IFN 家族。已鉴定出该家族中的 3 个主要成员：IFN-、IFN- 和 IFN-1。干扰素通过不同的信号传导通路发挥不同的生物活性, 其中型干扰素通过含 JAK-STAT, MAPK-p38 和 PI3K 这 3 条通路发挥抗病毒、抗细胞增殖及免疫调节等重要作用, 而型干扰素则通过 JAK-STAT 和 MAPK-p38 路径发挥生物学作用, 型干扰素则
3、仅通过 PI3K 通路发挥生物学作用; 这 3 条传导通路包含 98 个基因和 19 693 个 SNPs, 组成了复杂的基因间相互作用网络2 。近期研究表明，IFN- 与其受体结合后，可激活多种信号转导途径，从而发挥其抗病毒、抗肿瘤（抗增殖）及免疫调节等多种生物学功能。本文综述 IFN- 发挥其生物学效应所历经的不同信号转导途径及其信号转导分子的近期研究进展。IFN- 及其受体IFN 和靶细胞上的受体结合介导其生物学效应。IFN-、IFN- 共用一个受体即 IFNAR,它由 IFNAR和 IFNAR两个亚单位组成。IFNAR有两种剪接体,一种较短,由 331 个氨基酸组成,命名为 IFNAR
4、2b;另一种较长,由 515 个氨基酸组成, 命名为 IFNAR2c。IFNAR2b 只含 26 个氨基酸,不能传导信号,而 IFNAR2c 胞2内区较长,由 251 个氨基酸组成,可传导信号。IFNAR和 IFNAR的胞内区无酶活性,与胞浆内的 JAK 酪氨酸蛋白激酶相联,其中 IFNAR与 Tyk2 相联,而IFNAR2 与 JAK1 相联。在通常情况下,膜受体 IFNAR1、IFNAR2 以非活性的形式存在, Tyk 结合在 IFNAR1 上,JAK1、STAT1、STAT2 结合在 IFNAR2 上,不表现生物学活性。在 IFN- 的刺激下, IFNAR2c 两个位置的酪氨酸残基 Ty
5、r(337)和Tyr(512)被磷酸化3。Wagner4研究发现 IFNAR2c 链的 337 或 512 位的酪氨酸残基对于 IFN- 的信号传导起关键作用,这两个位置的酪氨酸残基只要任何一个磷酸化,都可激活 IFN 的信号传导。IFNAR2c 的磷酸化引起 IFNAR1 和 IFNAR2 的相互作用,促使 JAK1、Tyk2 的交叉磷酸化,最终 JAK1、Tyk2 彼此激活,被激活的JAK1 和 Tyk2 又使受体复合物的其他成分磷酸化,并募集游离于胞浆的STAT1、STAT2 并使其磷酸化,这些磷酸化的 STAT 蛋白与受体复合物分离后形成同源或异源二聚体,各自发挥其生物学效应5.2.2
6、.干扰素介导的信号途径干扰素介导的信号途径2.1 JAK-STAT 途径 JAK-STAT 途径是最早发现 INF 介导的转录活化 INF 刺激基因的信号途径。非受体性蛋白质酪氨酸激酶超家族中的 Janus 激酶（JAK）家族及信号转导子和转录活化子（STAT）家族是细胞对 IFN- 等细胞因子反应的一些基本蛋白质分子，构成 IFN- 及白细胞介素（IL）等细胞因子信号转导的经典途径，称为JAK-STAT 途径6-8。IFN- 与其效应细胞的膜受体结合后，活化一类特殊的受体相关性酪氨酸蛋白激酶，即 JAKs 蛋白质。这些被活化的 JAKs 蛋白质即自身磷酸化并使受体复合物中的其它成份磷酸化，并
7、募集游离于胞浆的 STATs 并使STATs 的羧基末端酪氨酸残基磷酸化。这些磷酸化的 STATs 蛋白质与受体-JAKs复合物分离并经同源或异型二聚化后位移至胞核内，与其效应基因序列中的应答性调控元件结合而参与靶基因的转录活化(图 1)。研究 JAKs 突变的细胞株表明，在 JAKs 家族中，参与 IFN- 信号转导的主要成员是 JAK1 和 JAK2。JAK1和 JAK2 的氨基末端区是结合受体和活化 STATs 的活性功能区域。不同的 JAKs家族成员参与不同类型细胞因子信号转导的主要原因在于，不同的 JAKs 家族成员与各类受体及 JAKs 下游信号转导蛋白之间的分子结构及其相互作用的
8、差异。3Jaster 等报道参与 IFN- 信号转导的转录因子主要是 STAT1 和 STAT2，其中STAT1 的作用更明确，而 STAT5 似乎并未参与介导 IFN- 信号转导过程。图 1 JAK-STAT 信号途径IFN- 主要通过诱导 Stat-1 同源二聚体(又称 IFN- 反应因子,简称 GAF)形成而传导信号 ,已知 IFN- 可抑制 Th2 细胞的增生而对 Th1 细胞无此作用。近来发现 ,这是因为 Th1 细胞缺乏 IFN- 受体的 链(又称辅助因子1/AF-1),不能诱导 GAF 形成之故。型 IFN 诱导 GAF 形成受 SH-PTP1 的选择性调节,提示体内 JAK-S
9、TAT 途径受到十分精细的调节。 Th1/Th2 的失衡可导致多种疾病 ,这些发现使我们有可能在分子水平上理解这种失衡 ,并对其进行干预。2.2 IRF 途径干扰素调节因子（interferon regulatory factor,IRF）是众多经 IFN 诱导表达的蛋白质中一个转录调节因子家族，其中对 IRF-1 和 IRF-2 蛋白质的分子特性具有较多的了解，近年研究发现的该家族成员已超过 10 个10。研究表4明，IFN- 可诱导 IRF 表达上调，该效应不依赖于 STAT 活化途径，而是经活化性核因子 Kappa b 介导，被激活的 IRF（主要为 IRF-1 或 IRF-2）与其靶基
10、因2-5寡聚腺苷酸合成酶（2-5oligoadenylate synthetase,2-5 OAS）基因启动子中 IFN 反应性元件结合而启动 2-5 OAS 基因表达11。此外，活化性的IRF 也可诱导 p68 激酶及 RNA 酶 L（RNase l）的表达，Northern 印迹分析表明，经 IFN- 治疗或体外培养的慢性期或急变期慢粒白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）患者的粒细胞、淋巴细胞及 CD34+细胞中 IRF-1、IRF-2、2-5 oAS、p68 激酶及 RNA 酶 L 的表达均增强。这些蛋白质均为 IFN- 反应性基因产物，它们协同作用
11、，介导 IFN- 信号转导而主要呈现出 IFN- 的抗细胞增殖效应。2.3.P38 途径早期研究发现 IFN- 能诱导 p38 MAPK 的激活,并通过刺激敏感细胞后可激活小 G 蛋白 Rac1,而且 Racl 的显性负性突变体能抑制 IFN- 依赖的 p38 MAPK 的激活12,提示 Racl 是 INF 诱导的 p38 MAPK 活化的上游效应分子。非特异性激酶抑制剂 genistein 能抑制 Rac1 活化和 P3 8MAPK 激活,表明Rac1 和 p38 MA PK 受到酪氨酸激酶的调节, 因此 JAKs 或 IFN 依赖的 JAKs 的下游激酶可能通过磷酸化激活某种具有 Rac
12、l 鸟嘌呤交换因子功能的蛋白质而激活 Racl, Vav 可能是最佳的候选蛋白。因此推测, IFN- 与受体结合后依次激活 IAK-Vav-Racl-MAPKKK-MAPKK-p38 MAPK(图 2)。5图 2 P38 MAPK 信号途径P38 MAPK 参与多种细胞中的 IFN- 信号传导提示,该途径与 IFN-诱导的生物学效应密切相关,特异性 p38 MAPK 抑制剂以及 p38 MAPK 显性负性突变体实验研究提示, p38 MAPK 在 ISRE 和 GAS 元件的转录活化的调节中起着重要的作用。2.4.IRS 途径IRS 蛋白是胰岛素和胰岛素样生长因子信号传导途径中一个重要的信号分
13、子,并且在其他细胞因子的信号传导过程中也起着一定的作用。胰岛素受体是由 和 两种组成四聚体型受体，其中 亚基具有激酶活性，可将胰岛素受体底物（insulin receptor substrates, IRSs）磷酸化（图 3） 。IRS 蛋白含有多个酪氨酸磷酸化位点,扮演着双重的角色,既是上游酪氨酸激酶的底物,也可作为多种信号分子的 SH2 结构域的锚着位点。 6图 3 IRS 信号途径早期研究表明, IFN- 能诱导 IRS-1 和 IBS-2 的酪氨酸磷酸化,而且这种磷酸化是 JAK 激酶依赖性的,它们的磷酸化可能受到 Tyk2 的调节,因为IRS-l 和 IRS-2 能通过 plecks
14、trin 同源结构域与 Tyk2 相互作用。 INF 诱导的IRS-1 和 IRS-2 的活化可导致下游 PI3k 的激活13,后者通过 p85 调节亚单位与IRS-1 和 IRS-2 作用。 研究表明 IRS 蛋白没有 STAT 分子的锚定位点,而且 IRS的激活对 STAT 结合 DNA 并不需要,因此 IRS-PI3K 信号途径与 JAK-STAT 途径互相独立,其在 INF 介导的生物学效应中的作用有待鉴定。 2.5.CrkL 途径Crk 蛋白质家族包括 CrkL、Crk和 CrkL,它们都是细胞癌基因 v-Crk 的同源物 14。同时,它们也是细胞因子信号传导过程中的接头蛋白,连接酪
15、氨酸磷酸化的细胞因子受体和下游的信号传导。最早发现与 IFN- 信号传导有7关的该家族成员为 CrkL, CrkL 以 IFN- 依赖的方式发生磷酸化,并能与TyK2 相互作用。后来的研究表明, Crk也参与 IFN- 的信号传导,与IFN- 特异性的 IRS 途径相反,也能激活 Crk 途径。进一步研究发现, Crk 途径与 IFN- 介导的抗细胞增殖反应有关,小 G 蛋白 Rap1 可能是 Crk 途径中参与 IFN 依赖的生长抑制效应的下游信号分子, Rapl 的激活依赖于IFN- 和 IFN-,对 Ras 具有拮抗作用并表现出抗肿瘤活性15。除此以外 CrkL 还能与 STAT5 形成
16、信号复合体,并转移至细胞核与某些 ISGs 的 CAS 元件结合。CrkL 基因敲除小鼠细胞研究表明,对某 IFN- 依赖的 GAS 元件的转录活化是必不可少的,提示 CrkL:STAT5 复合物在诱导 IFN 反应中的重要性14。2.6.其它信号转导分子 细胞被病毒感染即能有效地产生 IFNs，先期研究发现，受 IFN 刺激的 IFN受体（IFNR）与 ISREs 结合而激活 IFN 诱导性基因表达，且证实转录因子复合物干扰素刺激性基因因子 3（ISGF3）是 IFN 信号转导的一类关键性介导复合因子。ISGF3 由 STAT1、STAT2 和 p48 组成。近期研究表明，p48 蛋白质基因被靶向性损毁的小鼠细胞中其病毒诱导性 IFN-/ 基因表达量严重
