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1、药物化学构效关系药物化学构效关系巴比妥类药物巴比妥类药物属于结构非特异性药物.结构非特异性药物:药物的生物活性与药物的化学结构关系不大,与理化性质有关.结构特异性药:药物的作用依赖于药物分子的特异化学结构及空间相互排列.巴比妥类药物的作用强弱和起效时间的快慢与药物的解离常数,PKa,脂水分配系数有密切关系.解离常数:药物以分子的形式透过生物膜,以离子的形式产生作用.油水分配系数:药物既可以在体液中转运,又可以透过血脑屏障到达作用部位.该类药物 5 位上有两个取代基才有活性,当两个取代基的碳原子总数在 4 到 8 之间时,分配系数适中,活性最好.当碳原子总数超过 8 时,产生作用过强,易产生惊厥
2、作用.结构中酰亚胺上的 N 原子上有甲基取代时可降低酸性和增加脂溶性,起效快.将 C-2 位的 O 用 S 替代时.脂溶性增加,易透过血脑屏障,起效快.巴比妥类药物的体内代谢过程与药物的代谢时间有关.二.苯二氮卓类药物(地西泮)A 环为活性所必须.B 环可以被其他芳杂环取代,仍保留其活性.1 位一般为 N-CH3.-CH3 可在代谢中脱掉,但仍保留其活性1.2 位可骈入杂环(三唑仑:稳定性增加活性增加)3 位一个 H 原子可被-OH 取代活性稍微降低,但毒性很低.4,5 为双键被饱和.活性降低,并入恶唑环增加镇静和抗抑郁作用.5 位-苯基的 2 位引入吸电子基(F,Cl,Br.)活性增强.7
3、位引入吸电子基,活性明显增强 NO2CF3BrCl三.芳基丙酸类药物(布洛芬)苯环与羧基之间间距一个或一个以上的碳原子.羧基的 a 位又一个-CH3,限制了羧基的自由旋转,使其保持在适合与受体或酶结合的构像,以增加抗炎镇痛作用.由于羧基 a 位的-CH3 的引入,使其产生了不对称中心,通常是 S-构型的活性高于 R-构型,在体内手性异构体之间可以相互转换,通常是无活性的 R-构型转换为有活性的 S-构型.芳环上可以引入另一个疏水基如,环己基,烯丙氧基等.在苯环羧基的间位引入一个吸电子基如 F.Cl 等.抗炎活性好.四.胆碱受体激动剂(氯贝胆碱)的构效关系1,季氨基.(1)带正电荷的氮原子是活性
4、所必须.若以 As,Se 取代活性降低.(2)氮原子上以甲基取代为好,若以较大基团取代如乙基则活性降低,若为三个乙基则变为抗胆碱活性.2,乙酰氧基.(1)当乙酰或丁酰基等取代时活性降低,(2)乙酰基上的氢被芳环或较大基团取代时变为抗胆碱活性.(3)酯基的快速水解是乙酰胆碱作用时间短暂和不稳定的因素,因此用不易水解的基团取代乙酰基可以增加稳定性和作用时间.如用氨甲酰基取代乙酰基,由于氮上孤对电子的参与,羰基碳的亲电性较乙酰基为低,不易水解.3,亚乙基桥.(1)亚乙基桥的长度对活性有关键影响,两个碳为最好.随着碳链的延长,活性逐渐降低.(2)季氨氮原子的 a 位有甲基取代,整体活性降低,但 N 样
5、作用大于 M 样作用.(3 季氨氮原子的 B 位有甲基取代,可阻止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,M 样作用于乙酰胆碱相当,N 样作用大大减弱,成为选择性的 M 受体激动剂.肾上腺受体激动剂的构效关系苯乙胺的基本结构是活性所必须,碳链的延长或缩短均使作用减弱.苯环上的酚羟基可显著增强拟肾上腺素作用,尤其以 3,4 位最为明显,但作用时间短暂.以其他环状结构取代苯环,外周作用仍被保留,中枢兴奋作用降低.N 上的取代基对 a 和 B 受体效应的相对强弱有显著影响.取代基从甲基到叔丁基,a 受体效应减弱.B 受体效应增强,且对 B2 受体的选择性提高.B-碳上通常连有羟基.其绝对构型以 R-构型为活性
6、体.局麻药的构效关系.(图自己想)邻对位给电子基取代,有利于两性离子的形成,活性增强.若有吸电子存在则活性下降.可以为芳环,芳杂环,此部分的修饰对活性的影响较大,活性顺序为苯环吡咯噻吩呋喃通常以 2-3 个碳原子为最好有仲胺,叔胺或吡咯烷,哌啶.吗啉等,以叔胺最为常见.在苯环和羧基之间插入-CH2,-O-等基团,破坏了两性离子的形成.活性降低.若连入可以形成共轭的基团,如-CH2=CH2-等.活性可保持不变.酰胺也可形成两性离子.此部分决定药物的稳定性,按作用时间顺序羰基+-O-.+-S-.+-NH-.+-CH2-;按作用强度顺序:-S-O-CH2-NH-B 受体阻滞剂的构效关系(图自己想).
7、苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类可以是苯,萘,杂环,稠环和脂肪性的不饱和杂环.可以有甲基,氯,硝基,甲氧基等取代基,在 2,4 和 2,3,6 位取代时活性最佳.用 S,-CH2,-NCH3 取代时,活性降低.S-构型异构体活性增加,R-构型异构体活性降低或消失.R-构型异构体活性增加,S-构型异构体活性降低或消失以叔丁基和异丙基取代时最好,甲基上的氢原子数小于 3 或 N-N 双取代时,活性降低.由于 B 受体阻滞剂的结构组成自由度很大,所以其溶解度也有较大差异,这与其副作用和体位消除的位置有关.亲脂性-肝代谢-速率较快.亲水性-肾消除二氢吡啶类药物的构效关系(硝苯地平)二氢吡啶环为活性所必须.若变
8、为吡啶环或六氢吡啶环则活性消失,环上的 NH 不被取代时,活性保持最佳.2,6 位取代基为低级烷烃3,5 位的羧酸脂为活性所必须,若变为乙酰基或氰基则活性降低,若变为硝基则激活钙通道.3,5 位羧酸脂不同,C4 为手性中心,酯基的大小对活性影响不大,但不对称脂则影响作用部位.C4 若为手性碳,具有立体选择性4 位取代基与活性的关系:苯基或取代苯基环烷基甲基H苯环上邻间位上有吸电子基取代活性较佳,对位取代时活性降低H2 受体拮抗剂的构效关系(雷尼替丁).H2 受体拮抗剂的结构有三部分组成:碱性的芳杂环结构,易曲饶的四原子链和平面极性基团.碱性的芳杂环和碱性的基团取代的芳杂环是活性所必须,咪唑环作
9、为质子转移的机制,被异噻唑,恶唑置换后碱性下降,活性也随之降低.被亲脂性的芳杂环(苯环)取代时活性降低.被碱性基团取代,呋喃,噻唑置换后,是良好的 H2 受体拮抗剂.平面极性基团.是具有胍,脒基样的结构.在生理 PH 条件下,电离程度低的极性基团作为脒脲基团与受体形成一个以上的氢键保持活性.易曲饶的链或芳杂环:链长为 4 个原子.链长与其拮抗性有关.自由旋转受限使其活性下降,中间连接的链可被钢性环所取代.青霉素的构效关系(1)6 位侧链的酰胺基团主要决定其抗菌谱,改变其极性,使其易于透过细胞膜,可扩大其抗菌谱.例如,在芳环乙酰胺基的 a 位引入极性-NH2,-COOH,-SO2 等亲水性基团,
10、扩大抗菌谱.增加亲水性.有利于对格兰阴性菌的抑菌作用,并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力.在分子中的适当位置引入立体位阻基团.如在侧链引入立体位阻较大的基团和在 6 位引入甲氧基和甲酰胺基,因其立体位阻的效应降低了钝化酶的结构适应性,保护 B-内酰胺环不被 B-内酰胺酶进攻.因而得到耐酶的抗生素.青霉素的噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽可被硫代酸和酰胺取代但活性降低.若羧基被还原为醇则失去抗菌活性.对于羧基可利用前药原理制成脂,改进口服吸收和药物代谢动力学性质.青霉烷酸分子中三个手性碳的构型对其活性至关重要.但青霉素的噻唑环上的两个甲基不是活性的必要因素.半合成头孢菌素的构效关系在 7 位侧链引
11、入亲脂性的基团,如苯基,环稀基,噻吩和含氮的杂环.可增强抗菌活性,扩大其抗菌谱.同时改变 3 位取代基,引入杂环,可改进口服吸收分布也可扩大其抗菌谱.在 7 位酰胺的 a 位引入亲水性的-SO3H,-NH2,-COOH,等极性基团.可扩大抗菌谱同时改变 3 位取代基,引入-Cl,CH3,和含氮的杂环,可增强口服吸收扩大抗菌谱.带有 7B 为顺势”氨噻肟”的侧链可提高对 B-内酰胺酶的稳定性,扩大抗菌谱.这主要是由于引入肟后,甲氧基占据了靠近 B-内酰胺环的位置.阻止了酶分子对 B-内酰胺环的靠近,因而使药物有耐酶,广谱的性质.5 位的 S 用生物电子等排体 O,CH2 等取代,分别称为氧头孢菌
12、素和碳头孢菌素,活性不降低.3 位取代基的改造,如乙酰氧基可被甲基,氯等取代可扩大抗菌谱并且改变药物在体内的吸收分布和药物的渗透性的药物代谢动力学性质.2,3 位的双键移位失活.2 位-COOH 可制成前药增加口服吸收.喹诺酮类药物的构效关系.A 环(吡啶酮酸部分)是抗菌作用所必须的基本药效基团.其中 3 位的羧基和 4 位的酮基是与靶酶的结合位点,是抗菌活性必不可少的部分.B 环部分可做较大改变,可并入苯环.吡啶环和嘧啶环等.N1 位置取代基对抗菌活性的贡献较大,若由烃基,环烃基取代活性增加,尤以乙基,氟乙基和环丙基取代活性最佳.2 位引入取代基活性减弱或消失,可能是由于空间位阻阻止了与受体的结合.3 位的羧基和 4 位的酮基是抗菌活性中不可缺少的部分.被其他基团取代活性消失,与铁铝钙络合产生副作用.5 位氨基取代活性增加.其他基团取代活性均降低.6 位取代基对活性的影响很重要.活性取代顺序位:FClCN=CH2=H.引入 F 可比 H 的抗菌活性增强 30 倍.因为 F 代物与 DNA 螺旋酶亲和力增强 2-17 倍.对细菌细胞壁的穿透力增强 1-70 倍.7 位引入取代基增强活性的顺序为:哌嗪基二甲氨基甲基卤素氢.其中以哌嗪基取代活性最好.8 位以 F,Cl,-OCH3,等取代活性增强,但以 F 取代光毒性也增强.若 1,8位间成环,产生的光化学异构体之间也有较大差异.
