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1、1第九章 肝胆疾病的生物化学诊断肝脏是人体内最大的多功能实质性器官，重约 1.21.5Kg（成人） ，它几乎参与体内一切物质的代谢，不仅在糖类、脂类、蛋白质、维生素和激素等物质代谢中有重要作用，而且还具有分泌、排泄和生物转化等重要功能，同时还具有调节机体血容量、维持体液平衡和免疫吞噬等作用。第一节 肝脏的解剖结构特点及其生物化学功能肝脏的重要而复杂的代谢功能与肝脏的解剖结构特点密切相关，并已成为临床实验室肝功能检查的生物化学基础。一、肝脏的解剖结构特点肝脏有丰富的血管网，接受门静脉和肝动脉的双重血液供应，且有肝静脉和胆道系统出肝；在形态结构和化学组成上也有着与其特殊功能相适应的特点：细胞表面有
2、大量的微绒毛，增大了与血窦的接触面，有利于物质的转运；细胞膜具有较高的通透性，为肝细胞内外的物质交换提供了重要的通道；细胞内线粒体丰富，为肝细胞代谢提供能量保证；细胞有丰富的粗面内质网、滑面内质网和高尔基复合体等，为各种蛋白质和酶的合成、药物和毒物等的生物转化以及物质的分泌排泄提供了场所；肝细胞含有繁多的酶系，且有些酶是唯肝独有或其他组织含量极少的，为肝细胞进行众多物质代谢与加工提供了有利条件。二、肝脏的生物化学肝脏执行着人体生命活动所必需的生理功能。主要包括：接受来自消化道吸收的各种物质，并进行加工和储存。合成除 -球蛋白以外的几乎所有的血浆蛋白质。合成并分泌胆汁酸，调节胆固醇代谢并促进脂肪
3、的吸收。加工处理体内产生（如氨、胆红素等）和外界进入（如药物、毒物、致癌物等）的非营养物质，保护机体免遭侵害（详见第二节） 。肝脏也是多种激素（如甲状腺素、类固醇激素等）在发挥调节作用后降解的主要部位，籍此可调节血浆激素水平，这一此过程称激素的灭活。三、肝细胞损伤时的代谢改变（一）蛋白质代谢变化肝脏在蛋白质代谢中的作用主要表现为：能合成和分泌血浆蛋白质。除 -球蛋白外，几乎所有的血浆蛋白质均来自肝脏。转化和分解氨基酸。除支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）外，其余氨基酸尤其是苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸等芳香族氨基酸主要在肝内代谢，调整血液中的氨基酸比例。合成尿素以解氨毒。由于肝脏的储备能力及蛋
4、白质的半衰期相对较长，2故在急性肝损害时，血浆蛋白质浓度变化不大；而在慢性肝病时血浆清蛋白降低，-球蛋白升高，出现清蛋白与球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。晚期肝病患者，尿素合成能力低下，血浆尿素水平呈低值；血氨增高，成为肝性脑病（肝昏迷）的诱因；血中氨基酸平衡紊乱，表现为支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。（二）糖代谢变化肝脏是调节血糖浓度的主要器官。通过糖原的合成与分解、糖异生和其他单糖的转化等来维持血糖浓度的恒定；同时，也是人体内糖转化成脂肪、胆固醇及磷脂等的主要场所。肝脏疾病时以多种途径影响糖的代谢，主要表现为磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，严重肝病时糖有氧氧化及三羧酸循环运转失
5、常，血中丙酮酸含量可显著上升，血糖浓度难以维持正常水平，进食后易出现一时性高血糖，空腹时又易出现低血糖，糖耐糖曲线异常。目前，半乳糖代谢是肝脏特有的，因此，半乳糖清除率检测可反映肝脏代谢能力，一般用于测定肝血流。（三）脂类代谢变化肝脏在脂类的消化、吸收、运输、合成及分解等过程中均起重要作用。在肝细胞损伤时，肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，不能有效合成脂蛋白输出，过多的脂肪在肝细胞内沉积而形成脂肪肝。在某些慢性肝损伤，由于糖代谢障碍而引起脂肪动员增加，导致酮血症。在肝功能障碍时，往往会表现出血浆胆固醇酯/胆固醇的比值下降及血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白（LDL）积累。在
6、慢性肝内外胆汁郁积病人，血胆固醇和磷脂明显增高，可出现异常的 Lp-X。胆汁排泄障碍可引起脂类消化吸收不良。第二节 肝脏的生物转化作用一、生物转化的概述（一）概念 将来自体内外非营养物质经过种种在体内的代谢转变过程称为生物转化（biotransformation） 。肝脏是生物转化的主要器官。（二）生物转化的类型按其化学反应的性质概括为两相反应：氧化、还原、水解为第一相反应；结合反应为第二相反应。分别在细胞的不同部位进行。1.第一相反应氧化、还原、水解反应（1）氧化反应:肝细胞微粒体、线粒体及胞液中均含有参与生物转化的不同氧化酶系，包括加单氧酶系、胺氧化酶系、脱氢酶系。（2）还原反应:肝细胞中
7、生物转化的还原反应主要有硝基还原酶和偶氮还原酶所催化的两类3反应。两者均为黄素蛋白酶类，由 NADPH 供氢，还原产物为胺类。（3）水解反应:肝细胞微粒体和胞液中含有各种水解酶类，如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，可将酯类、酰胺类和糖苷类化合物水解，以减低或消除其生物学活性。2.第二相反应结合反应 结合反应是体内最重要的生物转化方式，是指具有较弱的极性基团或经第一相反应后，仍具有较弱极性基团的物质，可与肝内一些极性强、水溶性大的小分子物质结合，进一步增加其极性或水溶性，以利通过胆管或肾脏排出；同时也掩盖了作用物上原有的功能基团，使它们的生物活性、分子大小以及溶解度等发生改变。（三）生物转化的特点1.连
8、续性 一种物质的生物转化常需进行几种化学反应。2.多样性 同一类物质可因结构的差异而经历不同类型的生物转化反应，甚至同一物质经不同的生物转化途径而产生不同的转化产物。3.解毒和致毒的双重性 一种物质经生物转化后，其毒性可能减弱（解毒） ，也可能增强（致毒） 。二、致癌物质的生物转化探讨致癌物生物转化的规律，对于阐明化学致癌的机理及预防和治疗癌症都有重要意义。三、药物的生物转化药物的生物转化主要在肝脏进行，以肝细胞微粒体为主，其次是细胞可溶性部分，也有少数在线粒体内进行。也有在肝外进行的（如肺、肾和肠粘膜等） 。代谢转化包括第一相反应和第二相反应。经过生物转化后，有的失去活性，有的药理活性不变，
9、有的则变成了毒性较强的物质。第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素和胆汁酸是胆汁中的主要化学成分，分别由含血红素的蛋白质（主要是血红蛋白）和胆固醇在肝细胞内经过复杂的化学反应代谢转变而来，并随胆汁分泌排泄。它们代谢的调节是肝脏的主要功能，其代谢的变化通常反映肝功能的状态。一、胆红素代谢及其异常（一）胆红素的正常代谢1.胆红素的来源 正常成人每天可生成 250300mg 胆红素。其来源有衰老红细胞破坏、降解：由血红蛋白分子中的辅基-血红素，在肝、脾和骨髓等网状内皮系统内降解而产生胆红素，约占人体胆红素总量的 80%，称主流胆红素；无效红细胞生成：即在造血过程中，骨髓内作为造血原料的血红蛋白或血
10、红素，在未成为成熟红细胞成份之前有少量分解而形成；其他含血红素辅基的蛋白质分解：如肌红蛋白、细胞色素和过氧化物酶等降解产生，后两者来源约占 20%，称分流胆红素。42.胆红素生成 血红素在微粒体血红素加单氧酶作用下，使血红素铁卟啉环上的 -甲炔基（CH）氧化断裂，释放 CO 和铁，而形成胆绿素；该反应需分子氧、NADPH 和 NADPH-细胞色素 P450 还原酶共同参与；胆绿素在胞液中经胆绿素还原酶作用，接受 NADPH 提供的氢还原为胆红素 IXa。 3.胆红素在血液中的转运 胆红素是难溶于水的脂溶性物质，在血液中主要以胆红素-清蛋白复合物的可逆形式存在和运输。清蛋白分子中存在两个可以和胆
11、红素结合的位点，一般情况下，胆红素与清蛋白分子中的第一位点结合，分子比为 1:1；当胆红素浓度增大时，则第二位点发生结合，但这种结合的紧密度不及前者，很容易被某些有机阴离子如磺胺类、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸等从清蛋白分子中置换出来，增加其透入细胞的可能性，因此，临床发生高胆红素血症时，这些药物应慎用。此外，部分胆红素与清蛋白呈共价结合，在血中滞留时间长，称 -胆红素。研究证明，-胆红素部分是由一种或多种胆红素成分组成，与重氮试剂呈现直接反应，可作为判断严重肝病预后的指标。除清蛋白外，1-球蛋白也可与胆红素结合。4.胆红素在肝细胞内的代谢 胆红素在体内代谢过程如下。（1）摄取: 肝细胞摄取胆红素的
12、有效性取决于血窦面肝细胞膜上的受体蛋白。肝细胞胞液中的两种可溶性受体蛋白Y 蛋白和 Z 蛋白，又称载体蛋白。（2）转化：肝细胞对胆红素的转化在滑面内质网上进行。在胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶的催化下，胆红素迅速与尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸（uridine diphosphate glucuronic acid，UDPGA）反应，通过其丙酸基与葡萄糖醛酸结合生成极性较强的水溶性结合物胆红素葡萄糖醛酸单酯和双酯，此即结合胆红素。葡萄糖醛酸双酯是主要产物，约占 95%。这种转化既有利于胆红素随胆汁排泄，又限制其通过生物膜而起到解毒作用。（3）排泄：结合胆红素在内质网形成后，在高尔基复合体、溶酶体等
13、参与下，通过毛细胆管膜上的主动转运载体，被排泄至毛细胆管中。这是一种逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过程。可见，血浆中的胆红素通过肝细胞膜上的受体蛋白、细胞内的胆红素载体蛋白和内质网葡萄糖醛酸基转移酶的联合作用，不断地被摄取、结合、转化及排泄，保证了血浆中的胆红素经肝细胞而被清除。5.胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环 结合胆红素随胆汁进入肠道，在小肠上段的碱性pH 条件下，通过来自肝脏、小肠上皮细胞和肠道细菌的 -葡萄糖醛酸苷酶的作用，大部分被水解而脱下葡萄糖醛酸，转变成未结合胆红素，然后经肠道厌氧菌的还原作用，逐步形成中胆素原、粪胆素原和尿胆素原，三者统称为尿胆原簇化合物（胆素原） 。在肠道下
14、段，三种胆素原接触空气分别被氧化成中胆素、粪胆素和尿胆素（统称为胆素） ，随粪便排出，呈棕黄色，成为粪便的主要颜色。在小肠下段约有 10%20%的胆素原被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分以原5形再排入胆道，构成“胆素原的肠肝循环” ；约 2%5%重吸收的胆素原进入体循环，而出现于尿中，并可氧化为尿胆素，成为尿的主要色素。 （二）胆红素代谢紊乱与黄疸1.黄疸的定义与分类 凡能引起胆红素生成过多、或肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄过程发生障碍等因素均可使血中胆红素增高，而出现高胆红素血症。当血清中胆红素浓度超过34.2mol/L(2.0mg/100ml)时,可出现巩膜、粘膜及皮肤的黄染,
15、称为黄疸；若血清中胆红素浓度超过正常值，但不超过 34.2mol/L 时,肉眼未见黄染，则称为隐性黄疸。正常人血清胆红素总量不超过 17.2mol/L(1.0mg/100ml),其中 4/5 是未结合胆红素,其余是结合胆红素。黄疸按病因可分为溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸；按病变部位可分为肝前性、肝性和肝后性黄疸；按血中升高的胆红素的类型分为高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸两类。（三）黄疸的成因与发生机制1.胆红素形成过多 胆红素在体内形成过多，超过肝细胞的摄取、转化和结合能力，大量未结合胆红素在血中积聚而发生高未结合胆红素血症。2.肝细胞处理胆红素的能力下降 肝细胞对血中未结合胆红素的
16、摄取、转化和排泄发生障碍。根据障碍的性质，可使血中未结合胆红素、结合胆红素均升高。3.胆红素在肝外的排泄障碍 各种原因引起的胆汁排泄受阻，使胆小管和毛细胆管内的压力增大，肝内转化生成的结合胆红素逆流入血，造成结合胆红素升高。新生儿生理性黄疸血浆胆红素浓度一般不超过 86mol/L，其原因：新生儿体内红细胞溶解致胆红素产生过多；肝细胞内胆红素 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶活性不高；新生儿肝细胞内缺乏 Y蛋白，胆红素的摄取能力较成人差；母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有抑制作用；无效红细胞生成等。（三）黄疸的实验室检查比较血、尿、粪中胆红素及其代谢产物异常改变，可对溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸三种类型加以鉴别诊断（表 9-6） 。表 9-6 三种类型黄疸的实验室鉴别诊断血 液尿液类 型未结合胆红素结合胆红素胆红素胆素原粪便颜色正 常有无或极微阴性阳性棕
