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1、1抗肿瘤药物脂质体的研究进展抗肿瘤药物脂质体的研究进展张晓燕 高永良（军事医学科学院毒物药物研究所 北京 100850）癌症是目前威胁全球人类健康和生命的第二大杀手，仅次于心脏疾病。据美国癌症协会统计1，全球 2007 年大约有 760 万人死于各类癌症。癌症的高发生率和复发率令抗肿瘤药物的研发领域成为热点。美国药物研究与制造商协会（PhRMA）的数据显示2，截至 2008 年 3 月 31 日，共有 750 种癌症治疗药物处于临床试验阶段，等待 FDA 的批准。但是大多数抗肿瘤药物对肿瘤靶向性不明显，对人体正常组织造成不可逆损伤，不利于癌症的治疗。1974 年，Gregoriadis 等首次
2、提出脂质体可以作为药物的载体用于肿瘤的化学治疗3。近年来国内外学者对高效低毒的靶向给药系统的研究越来越深入，抗肿瘤药物脂质体（anti-tumor agent liposomes）更是其中研究和开发热点，为抗肿瘤药物的治疗提供了新的思路。目前将各种手段修饰后的脂质体载药系统应用于抗肿瘤药物的文献报道很多，本文仅对已经上市和处于临床试验阶段的一些抗肿瘤药物脂质体的研究进展进行讨论。1. 阿霉素脂质体（阿霉素脂质体（liposomal Doxorubicin）阿霉素脂质体是目前研究最多的抗肿瘤药物脂质体制剂。传统的阿霉素制剂能有效地对抗多种类型的肿瘤，但是其潜在的疗效受不良反应的限制，包括严重的心
3、脏毒性、骨髓抑制、口腔炎、粘膜炎、恶心呕吐和脱发等。最早上市的阿霉素脂质体是美国 Sequus 公司开发的“Doxil（多喜） ”，主要用于治疗复发性卵巢癌和人体免疫缺乏病毒(HIV)引起的难以医治的卡巴氏肉瘤（Kaposis，KS)。多喜采用 STEALTH技术将阿霉素包裹于 PEG 化的隐形脂质体，由于 PEG 修饰对脂质体的立体稳定化作用，多喜可在体内的循环数日，从而提高了阿霉素的抗肿瘤活性，同时大大降低了阿霉素的心脏毒性4，显著地提高了患者的顺应性。除多喜外，阿尔扎/先灵葆雅公司开发的 PEG 修饰的阿霉素脂质体-Caelyx（楷莱）于 2003 年被批准上市，效果显著5。阿霉素脂质体
4、如楷莱与传统脂质体相比，能够显著降低阿霉素心脏毒性，同时可明显减少骨髓抑制，脱发，恶心呕吐等不良反应的发生率（见表 1） ；具有优越的药代动力学特点，其血浆半衰期长，清除率降低，循环时间延长（见表 2） ；可在肿瘤组织中聚集，提高阿霉素在靶组织中的浓度，从而具有肿瘤靶向的作用（见图 1）等。2Table 1 The comparison between traditional doxorubicin and liposomal doxorubicin (Caelyx) on adverse reaction.Adverse reaction (%)Doxorubicin injectionCa
5、elyxCardiotoxicity17%4%Hematologic toxicityAnemiaLeukopeniaNeutropeniaThrombocytopenia7%11%10%1%5%2%4%1%Alopecia54%7%Nausea53%37%Emesis 31%19%Table 2 The difference between traditional doxorubicin and liposomal doxorubicin (Caelyx) on adverse reaction.Pharmacokinetic parameters Doxorubicin injection
6、CaelyxCmax(mg/mL)17.6233.0T1/2(h)1.412.0CL(mL/h)2580AUC(mgh/mL)5.53981.0Fig.1 The targetting after application of Caelyx between KS skin and normal skin. liposome company 被 Elan 公司合并之后6，脂质体药物的研发工作也成为 Elan 公司的重要发展方向。目前 Elan 公司已经上市了阿霉素柠檬酸盐脂质体0510152025301234567 病例号阿霉素脂质体浓度ug/g组织KS病变正常皮肤3注射液 Myocet，主要用
7、于治疗乳腺癌。 表 3 中列出了目前上市的和部分正处于临床阶段的阿霉素脂质体。Table 3 The products of liposomal doxorubicin on the market or in advanced clinical studies before 2008.No.ProductStatusCompany1DoxilOn the marketSequus2MyocetOn the marketElan3CaelyxOn the marketPharmacia liposome-encapsulated doxorubicin citrate) compared wit
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