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1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 作者单位：河北医科大学附属沧州市中心医院心胸外科(宋书田、安淑芬、周岊梧);河北医科大学附属第二医院心外科(赵宏【关键词】 曲美他嗪,心肌保护机制,心血管疾病心肌缺血主要是一种代谢性事件1。近年来，随着心血管药理学研究的逐步深入，人们发现优化心脏能量代谢可减少心肌缺血的损伤程度。曲美他嗪(Trimetazidine，TMZ)是一种哌嗪类衍生物，该化合物是目前欧洲心脏学会专家组建议中惟一提到具有潜在的抗心绞痛的代谢药物，也是目前惟一经临床多中心研究证实有抗心绞痛作用的代谢药物。来自临床和实验室的报告表明，TMZ 通过改变心肌细胞的有氧代谢途径，提高三磷酸
2、腺苷(ATP)生成的效率和保护线粒体的结构和功能，直接在细胞水平发挥保护作用，提高心肌细胞对缺氧的耐受性，而不影响血流动力学，无显著的负性肌力和血管扩张作用2。目前在心血管疾病尤其在缺血性心脏病领域应用广泛，是一种临床有效的抗心肌缺血的药物，现就 TMZ 的心肌保护机制和临床应用进展综述如下。1 心肌保护机制1.1 对心肌细胞能量代谢调节心脏利用能量的形式是 ATP，但心肌储存 ATP 很少，必须KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 来源于心脏对多种供能物质的代谢，它们主要包括食物中的脂肪酸和糖类，还包括体内代谢产物如乳酸、丙酮酸及酮体。一般情况下，心肌活动所需能量的 60%90%来自游离
3、脂肪酸3，长链脂肪酸是游离脂肪酸供能的主要成分，长链脂肪酸进入心肌细胞内是一个复杂的过程，在多种酶的参与下，长链脂肪酸进入线粒体内发生氧化产生 CoA，CoA 进入三羧酸循环最终生成 ATP供心肌舒缩。另外 10%40%的能量由碳水化合物(葡萄糖、乳酸、酮体)代谢提供3，心肌细胞摄取葡萄糖后通过糖酵解生成丙酮酸，摄取的乳酸在乳酸脱氢酶的作用下生成丙酮酸，最后在丙酮酸脱氢酶(PDH)的作用下生成乙酰 CoA，再通过三羧酸循环产生 ATP。而脂肪酸在生成乙酰 CoA 的过程中，通过 NADH 氧化呼吸链和琥珀酸氧化呼吸链氧化，它们的产能/耗氧比(P/O 比值)分别是 3 和 2，但是葡萄糖在生成乙
4、酰 CoA 的过程中，2 次均通过 NADH 呼吸链氧化。试验表明，心肌细胞在正常供氧情况下，游离脂肪酸供能时磷氧比值(P/O)为 2.85;而利用葡萄糖供能则为 3.154。由此可见，在消耗等量氧气的情况下，脂肪酸代谢途径比葡萄糖途径产生较少的ATP。在正常情况下，葡萄糖和游离脂肪酸代谢通路保持平衡。当一部分心肌缺氧时(如缺血时)，脂肪酸和糖的代谢紊乱，未经氧化的游离脂肪酸产物在局部聚集导致缺血性损害。缺血一段时间后，全部氧化代谢的底物变成脂肪酸，导致无用脂肪酸和 CoA 的聚集，这样反过来抑制碳水化合物氧化。脂肪酸的聚集导致 ATP 生成减少、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 通过
5、抑制长链 3 酮酰基辅酶 A 硫解酶(3KAT)，抑制了长链脂肪酸氧化，进而通过增加活化的 PDH 刺激葡萄糖氧化增加，此过程并不影响三羧酸循环和氧化磷酸化。通过抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧，产生更多的 ATP，增加心脏的收缩功能。TMZ 还能改善缺血、缺氧时葡萄糖酵解与葡萄糖氧化失耦联，使细胞内的 H+浓度降低，Na+、Ca2+聚集减少，抑制氧自由基的生成，同时有效的控制游离脂肪酸或葡萄糖氧化的供能平衡，减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求，维持 ATP 的产生，从而维持细胞的基本功能5。1.2 对线粒体的保护作用在心脏，线粒体的主要功能是合成 ATP 并维持 Ca
6、2+平衡，这两个过程有赖于线粒体膜内的电子转运所产生的 H+电化学梯度，在有氧的生理条件下，线粒体内 Ca2+浓度增加便能刺激三羧循环和NADH 的氧化还原，产生 ATP。而在心肌缺血缺氧条件下，有氧氧化受抑制，ATP 产生不足，Na+K+ATP 酶活性受抑制，细胞内Na+增多，无氧酵解增强，乳酸堆积，造成 H+蓄积，细胞内酸中毒，Na+H+交换被激活，也使细胞内 Na+增多，进而激活 Na+Ca2+泵，造成钙超载，线粒体内 Ca2+聚积可引起膜通透性改变，导致线粒体肿胀，造成细胞不可逆的损伤。当再灌注时，大量氧供虽能使线粒体呼吸链功能有所恢复，但也可引起大量氧自由基产生和细胞内 Ca2+聚积
7、，钙超载可激活磷脂酶，进一步加重膜损伤。动物实验KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 能减轻线粒体内钙聚积，保护线粒体氧化功能，抑制Ca2+引起的线粒体肿胀;TMZ 可通过提高自由基清除酶活力，抑制氧自由基对细胞膜脂质过氧化反应，稳定膜的结构，减少细胞内酶的漏出，发挥对心肌缺血的保护作用。2 临床应用2.1 心绞痛临床实践证明，无论单用或联用 TMZ 均能显著延迟运动所致心绞痛发作时间，减少心绞痛发作次数，延迟运动所致 ST 段下降 1 mV 的时间，显著提高缺血发作阈值，增加缺血再灌注时心肌能量的生成，改善休息和运动时的左室收缩功能，增加心脏运动耐量，并且不伴血流动力学参数(如 HR、S
8、BP)的改变，无负性肌力作用7。2.2 心肌梗死Guler 等8采用亚极量运动试验方法评定 TMZ 对急性心肌梗死的作用，结果对照组 38.6%患者引起心电图 ST 段下降，而TMZ 组只有 18.1%的患者。而且，TMZ 提高心肌梗死患者运动耐量和降低缺血发作次数。另外也有学者的研究表明 TMZ 促进心肌梗死后左室收缩和舒张功能的恢复9。2.3 缺血性心肌病缺血性心肌病是冠心病的一种特殊类型，是由于严重、长期的冠状动脉供血不足，使心肌组织发生营养障碍和萎缩，导致心肌纤维增生。其临床特点是心脏进行性扩张，易发生心律失常和心KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 19 例确诊为缺血性心肌病(左
9、室射血分数0.05)。治疗后 2 组LVEDD、LVEF 较治疗前均显著改善(P0.01);2 组 LVEDD、LVEF比较差异有统计学意义(P0.05)。2.8 介入与外科手术炎症被认为是冠状动脉粥样硬化性疾病发病的主要机制之一，并参与了冠状动脉介入术后再狭窄和各种急、慢性并发症的发生。白细胞介素 6(interleukin，IL6)和全身性炎症标志的 C 反应蛋白(CRP)一起参与了炎症反应中的许多病理生理过程。刘素云等22，Kuralay 等23都证实，TMZ 能抑制不稳定型心绞痛患者冠状动脉介入术过程中血清 IL6 和 CRP 浓度的升高。CK、CKMB、cTNI是心肌损伤的敏感指标，
10、Labrou 等24和 Bonello 等25的研究证实，在冠状动脉介入术前 1 周应用 TMZ，TMZ 组在术后 6、12、18 和24 h 测定心肌标志物水平明显低于对照组，TMZ 亦能明显提高 PCI术后的左室收缩功能，提高射血分数。射频导管消融(RFCA)是目前根治快速型心律失常最有效方法，它主要是通过射频电流对心肌组KKME-专业医学搜索引擎 http:/ TMZ 对 RFCA 所致局部心肌损伤具有保护作用。在冠状动脉旁路移植术的患者，TMZ 的应用能够减少缺血再灌注损伤，明显提高术后的心排血量，降低手术并发症、改善生活质量，且口服 TMZ 的不良反应一般少且轻微，安全性好27。综上
11、所述，TMZ 作为改善心肌能量代谢的药物，用于冠心病心绞痛、心肌梗死、缺血性心肌病，甚至心力衰竭以及血管成形术等的辅助治疗，均能有效的改善症状、减轻缺血反应，而不伴有血流动力学的改变，并且其安全性高、耐受良好，可以应用于临床治疗。但是，TMZ 对心律失常、心肌炎等疾病的研究，应用较少，这方面的研究尚需设计合理、规模较大的临床试验，其应用尚有待积累更多的经验。【参考文献】1Taegtmeyer H，King LM，Jones BE.Energy substrate metabolism，myocardial ischemia，and targets for pharmacotherapy. Am
12、 J Cardiol，1998，82:54K60K.2Kantor PF，Lucien A，Kozak R，et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial longchain 3ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res，2000，86: 580588.KKME-专业医学搜索引擎 http:/ WC，Lopasc
13、huk GD，Hall JL，et al. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potential for pharmacological interventions. Cardiovasc Res，1997，33:243257.4Mody FV，Singh BN，Mohiuddin IH，et al. Trimetazidineinduced enhancement of myocardial glucose utilization in normal
14、and ischemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography. Am J Cardiol，1998，82:42K49K.5Stanley WC，Marzilli M. Metabolic therapy in the treatment of ischaemic heart disease: the pharmacology of trimetazidine. Fundam Clin Pharmacol, 2003，17:133145.6Morillas Blasco PJ，Hernandiz Mar
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