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1、原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病。西方国家患病率 较高。我国发病率较西方低。此病的诊断主要依据临床表现和自身抗体的检测。近年来由 于对本病认识的提高以及一些自身抗体实验方法的开始应用，发现病例有所增加。为探讨 自身抗体在肝病患者中的存在状况和意义，作者选择 3 000 例有明确肝功能损伤的肝病患 者，共检测出 PBC 患者 116 例。根据患者的年龄分为两组(老年组和非老年组)加以分析。1 材料与方法1.1 研究对象 116 例 PBC 患者系来自本院肝胆病科住院、门诊和外院会诊患者，均有 详细的病史记录和较完整的检查报告结果，所有病人均进行跟踪随访。老年组
2、50 例，年龄 6071(平均 654.6)岁，男 9 例，女 41 例;非老年组 66 例，年龄 3159(平均 497.8)岁， 男 6 例，女 60 例。所有病人均为非甲庚型肝炎患者，排除了 EB 病毒和巨细胞病毒的感 染，存在不明原因的血清转氨酶异常，碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、胆红素明显升高 及一些肝病体征。对象选择标准为：肝内淤胆的临床和生化特征;影像学检查排除胆道 梗阻;免疫学检查抗线粒体抗体/抗线粒体抗体 M2 亚型(AMA/AMAM2)阳性、抗核点蛋 白抗体(Sp100 抗体)或抗核包膜蛋白抗体(gp210 抗体)阳性;如血清 AMA/AMAM2 阴性， 行肝穿刺病理符合 PB
3、C。1.2 抗体检测 间接免疫荧光法检测抗核抗体(ANA)、AMA、抗平滑肌抗体(SMA)抗中 性粒细胞胞浆抗体(ANCA)等，试剂盒来源德国欧蒙公司，血清稀释度1100 为阳性。 根据荧光模型将 ANA 分为细胞核核膜型、胞浆型、着丝点型、核点型、细胞核颗粒等类 型。免疫印记法检测抗肝抗原抗体，包括 Sp100 抗体、gp210 抗体 和 AMAM2 亚型等多 种自身抗体。试剂盒来源和技术支持由德国 IMTEC 公司提供。酶免疫斑点(条带)法检测 ENA 抗体，包括 SSA，SSB，RNP/Sm，JO1 和 Scl70 等。血清稀释度1100 为阳 性。试剂盒由德国欧蒙公司提供。1.3 肝功
4、能检测 患者晨起采空腹静脉血，采用德国 Bayer ADVIA 1650 全自动生化分 析仪测定肝功能。1.4 统计学处理 应用 SPSS11.5 软件，对实验数据计量资料以 xs 表示，计数资料以%， 组间比较，用 t 检验和 2 检验。2 结 果2.1 临床表现 见表 1。两组症状发生率差异不显著，但老年组更易发生腹水、腹腔感 染、上消化道出血、肝性脑病等并发症;合并一种或多种与自身免疫有关的疾病(如类风湿 性关节炎、肝肾综合征、干燥综合征、甲状腺机能亢进等)老年组有 16 例(32.0%)，非老年 组 13 例 (19.7%)。2.2 肝功能检查 碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、总胆红素、直接
5、胆红素、白蛋白/球 蛋白比值，两组比较差异不显著，见表 2。表 1 两组患者的临床症状及并发症比较表 2 两 组患者血液生化检验结果(2.3 自身抗体检测 AMA 免疫荧光法共测 116 例，滴度1100 有 94 例(81.0%)，最高滴度测至 11 600。AMAM2 抗体酶免疫印记法共测 116 例，滴度1100 有 102 例 (82.8%)。其他自身抗体：ANA 阳性 95 例(81.9%)，其主要荧光模型为胞浆型、着丝点型、 核膜型和核点型，有 11 例为胞浆型和核颗粒/或着丝点型混合型，SSA 和/或SSB1100。20 例 AMA 阴性 PBC 患者 ANA 全部阳性，荧光染色
6、为核点型和核膜型， 其中 Sp100 抗体阳性 8 例，gp210 抗体阳性 10 例，pANCA 阳性 2 例，经肝穿刺病理检查 符合 PBC 诊断。自身抗体阳性率两组差异不显著。见表 3。表 3 两组患者免疫学检查结果2.4 肝组织学检查及分期 病理检查 43 例肝组织病理检查均符合 PBC，主要表现为肝 内小胆管胆汁淤积，小胆管炎症、破坏、上皮增生，肝细胞变性、灶状及碎屑样坏死，汇 管区单核细胞浸润，不同程度纤维组织增生，部分病例有假小叶形成。3 讨 论PBC 在我国并不十分罕见，初起时可无症状或隐匿，如对本病缺乏认识易于误诊，通 常易诊断为病毒性肝炎，即使病原学检测阴性，也往往认为原因
7、不明的肝炎或非甲戊型 肝炎。116 例 PBC 患者确诊时平均年龄为(56.315.4)岁，80%发生于 40 岁以上的中年女性。 最常见的临床表现为乏力、黄疸和皮肤瘙痒，不少患者因皮肤瘙痒长期在皮肤科就诊。本 文患者 9%确诊于无症状，32%确诊时已有症状，59%确诊时已进展到失代偿期，从出现症 状到确诊的间隔时间较长，平均 26 个月，老年组有 2 例甚至长达 26 年。提示临床医师对 本病缺乏认识和重视不够，延误了早期诊断、及时治疗的最佳时机。本文结果显示老年组 肝硬化、消化道出血的比率均高于非老年组，尤其老年组腹水发生率显著高于非老年组， 提示早期诊断对该病的重要性。文献报道约 70%
8、的 PBC 患者可伴发包括干燥综合征在内的自身免疫性疾病1 ，类风 湿性关节炎、硬皮病、桥本氏甲状腺炎、皮肌炎、混合性结缔组织病均可并发。本文老年 组有 16 例(32.0%)，非老年组有 11 例 (16.7%)，说明随着病情潜伏时间的延长，机体的免 疫功能逐渐衰退。PBC 患者血清中可检测到多种自身抗体，说明异常自身免疫应答与本病密切相关。自 身抗体阳性率两组差异不显著。AMA 是 PBC 主要的血清学指标。90%的患者 AMA 阳性， 此抗体的出现甚至可早于临床表现多年，对早期诊断有重要价值2 。近年来研究表明， AMA 至少有 9 种亚型(M1M9)，其中 M2 亚型对 PBC 具有更
9、高的特异性和诊断价值3 。 Metcalf 等4对 29 例 AMAM2 亚型阳性而无临床表现患者进行肝脏组织学检查，发 现 93%患者病理表现提示或符合 PBC，经随访 76%的患者在 2 年内出现 PBC 临床症状。 本组结果显示，AMAM2 阳性检出率 82.8%，比文献报道略低。PBC 患者常出现 ANA，其阳性率在不同的研究报道中差异较大。本研究中 PBC 患者 的 ANA 检出率为 81.9%，其中 20 例患者 AMA 阴性，ANA 全部阳性，包括 8 例 sp100 抗 体阳性，10 例 gp210 抗体阳性，2 例 pANCA 阳性。经肝穿组织鉴定确诊为 PBC。由此可 见，
10、ANA、Sp100 抗体及 gp210 抗体对 AMA 阴性 PBC 的诊断有重要价值。ANA 的荧光模式与 PBC 相关。胞浆颗粒型、着丝点型、细胞核膜型和细胞核点型是PBC 患者常见荧光模型，胞浆颗粒型与 AMA/AMAM2 密切相关，细胞核核膜型与 gp210 抗体密切相关，细胞核点型与 Sp100 抗体密切相关。一些混合型如着丝点型和细胞 核颗粒型、胞浆型和细胞核颗粒型等，同时出现 SSA/SSB 等其他自身抗体，与其他自身免 疫性疾病合并或先后存在。ANA 核型对 PBC 的诊断有一定的帮助，与文献报道的结果相 符5 。gp210 抗原是一相对分子质量为 210 kU 的跨膜蛋白，也
11、是 PBC 特异性抗体。对自身 免疫性肝病的诊断具有重要临床价值。Prince6发现，几乎所有 PBC 样本小胆管上皮细 胞(BECs)的核包膜 gp210 抗原表达明显上升。相反，在正常肝脏小胆管的 BECs 核包膜 gp210 抗原表达是阴性的。此外，小胆管的 BECs 核包膜 gp210 抗原表达程度与 PBC 肝门 炎症、肝小叶间的炎症呈正相关。这些结果指出小胆管 gp210 表达的升高可能伴随 BECs 炎性损伤，对核包膜 gp210 抗原持续抗体反应表明 PBC 患者有高风险进展到晚期肝衰竭。 Tanaka 报道710%42%PBC 患者血清存在抗 gp210 抗体，50%AMA
12、阴性的 PBC 患者 中存在这种抗体，且该抗体阳性往往预示病情严重。本研究中 12 例抗 gp210 抗体阳性患者 (其中 2 例 AMAM2 同时阳性)。Sp100 为一种可溶性酸性磷酸化核蛋白，特异性的位于细胞核58 。大约 20%30%PBC 患者血清中含有 Sp100 核蛋白。对 Sp100 的研究发现它对抗原始内皮细胞 血管生成的作用，与 PBC 的发病存在一定关系9 。有文献10报道 Sp100 是通过负向 调节内皮素 1(ETS1)的作用来实现其生物学作用的。 ETS1 对细胞增殖、分化、淋巴样发 育、活力、侵袭及血管发生等不同的进程起着重要作用。由于本组阳性病例较少，多数参 考
13、国外的资料，由于中国人与西方人有诸多差异，因此它与 PBC 发病之间的关系还需进一 步研究。本研究中老年组与非老年组在 AMA、AMAM2、ANA、gp210、sp100 等抗体阳性 检出率差别不显著。生化指标 AST、ALT、GGT、TBIL 结果显示老年组明显高于非老年 组，说明老年患者肝脏损害严重预后不良与其病程长、确诊晚、大部分已进展到肝硬化失 代偿期有关。总之，老年人 PBS 并发症的发生率及病死率均高，应提高临床医生对该病的 认识，对不明原因碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、胆红素增高的老年患者，应注意检测 自身抗体，使患者早确诊、早治疗，延缓生命并提高生存质量。 参考文献： 1 金倩;氯
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