除菌过滤验证概述 [兼容模式]

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1、除菌过滤验证介绍Jun Wang Dec 18 20132DisclaimerThis presentation is the Confidential and copyright work product of Pall Corporation, and no portion of this presentation may be copied, published, performed, or redistributed without the express written authority of a Pall corporate officer. 2013 Pall Corporat

2、ion3提纲除菌过滤及验证简史除菌过滤及验证简史除菌过滤器定义除菌过滤器定义液体除菌过滤验证液体除菌过滤验证三个阶段验证服务项目种类及原理简介验证策略验证服务流程验证服务流程4除菌过滤及验证发展简史60年代前:带电深层过滤器,石棉过滤器,多孔陶瓷过滤器60-70年代:0.45 m 膜式过滤器泡点检测80年代后:0.2 m膜式过滤器前进流(扩散流)检测-ASTM F838-83-1987 美FDA 无菌药品工业指南90年代后:0.1 m 膜式过滤器(提高无菌保障水平)工艺特定的验证- 1998 PDA (美注射剂协会)TR No. 2600年后序列Serial /冗余 Redundant /双重

3、 Double filtration- 2003 EC GMP 附录 1- 2004 FDA 无菌药品工业指南5除菌过滤器定义1987 无菌工艺指南“通过107/cm2缺陷假单胞菌( P. diminuta )挑战的过滤器 ”2004 无菌工艺指南“适当验证的过滤器,能从流体中滤除全部微生物”1.FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 19872.FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Proc

4、essing Current Good Manufacturing Practice, 20046除菌过滤验证法规要求新版GMP附录1 无菌药品可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。 每一种灭菌方式都有其特定的适用范围,灭菌工艺必须与注册批准的要 求相一致,且应当经过验证。过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。7摘自 PDA Technical Report No. 26液体除菌过滤验证项目标准使用者生产商标准使用者生产商装置膜片装置 水或乳糖肉汤(SLB)的细菌截留与水或溶剂完整 性

5、的关联-Q, LQ, L产品细菌截留产品细菌截留V*-化学兼容,对过滤器完整性的影响化学兼容,对过滤器完整性的影响VQQ溶出物溶出物VQQ析出物E-灭菌方法,对过滤器完整性的影响VQQ完整性检测(水或溶剂)VQ, LQ, L完整性检测方法选择(产品)完整性检测方法选择(产品)V-毒性检测-QQ细菌内毒素V-Q, L颗粒物E-Q无纤维释放E-Q 总有机碳(TOC)和电导率E-Q8过滤器验证的三个阶段核心验证核心验证持续验证持续验证工艺特定验证工艺特定验证9核心验证细菌截留试验细菌截留试验- 标准流体- 标准微生物- 标准试验程序与完整性检测相关联与完整性检测相关联生物安全试验生物安全试验溶出物分

6、析溶出物分析Pall 过滤器验证指南过滤器验证指南由Pall公司进行验证并提供数据标准条件(ASTM F838-05)下细菌挑战 数据符合1987年FDA 无菌工艺指南“除 菌级”定义参考润湿流体(水或醇)前进流完整性 数据和细菌挑战结果关联标准溶媒(常为水或醇)中过滤器的溶 出物数据生物安全性数据(美国药典)10持续验证对每批产品样品过滤器抽样进行细菌截 留试验;确认完整性检测与细菌去除效率持续有 效性完整性检测TOC颗粒物pH内毒素制药级证书11工艺特定验证流体差异工艺参数差异- 压差- 流速- 过滤温度- 过滤时间等12工艺特定验证细菌生存性细菌生存性 确定物料杀菌特性 确定合理的冲洗方

7、案细菌截留效率(细菌挑战)细菌截留效率(细菌挑战) 确认最恶劣工艺条件下滤膜除菌能力化学兼容性化学兼容性 确认最恶劣工艺条件下过滤器与工艺 物料的兼容性溶出物溶出物 对过滤器在模型溶剂中溶出物进行定 性、定量测定产品润湿完整性检测参数生成产品润湿完整性检测参数生成 建立产品润湿的完整性检测限值吸附性吸附性 特定产品/组分在过滤前后的定量考察重复使用化学兼容性重复使用化学兼容性 确认重复使用后滤器与工艺的兼容性重复使用细菌挑战重复使用细菌挑战 确认重复使用后滤器的除菌效率13工艺特定验证 生存性测试菌液(106CFU/mL)接种到料液和对照液(如无菌水)定时取样检测细菌浓度,时间不低于工艺时间定

8、性为杀菌性、中度杀菌性、或非杀菌性验证冲洗方案14Brevundimonas diminuta(ATCC 19146)缺陷假单胞菌,或其它代表“最恶劣”状况的微生物种群)缺陷假单胞菌,或其它代表“最恶劣”状况的微生物种群严格控制的培养条件(美国试验材料协会严格控制的培养条件(美国试验材料协会ASTM F838-05规范)规范)足够小的微生物尺寸(足够小的微生物尺寸(B. diminuta 0.3 x 0.8 m)微生物个体独立分散微生物个体独立分散证明挑战微生物可穿透证明挑战微生物可穿透 0.45 m 对照过滤器对照过滤器模拟“最恶劣”工艺条件模拟“最恶劣”工艺条件挑战量 挑战量 1 x 10

9、7cfu/cm2对全部滤液进行无菌检测对全部滤液进行无菌检测重复使用:重复使用:全程使用后的过滤器细菌挑战工艺特定验证 - 细菌挑战15测试过滤器测试过滤器截留过滤器截留过滤器产品容器产品容器接种容器接种容器工艺特定验证 - 细菌挑战16细菌挑战模式料液中接种细菌挑战料液循环过滤工艺时间非杀菌性中度杀菌性杀菌性采用产品料液工艺特定验证 - 细菌挑战截留滤膜冲洗用接种细菌的料液挑战截留滤膜冲洗料液循环过滤工艺时间测试滤膜冲洗用接种细菌的替代液挑战17工艺特定验证 - 细菌挑战完整细菌挑战系统组成3 测试膜片 全部裁剪自滤芯生产用滤膜 其中至少一个为低限规格产品1 对照膜片 (0.45m) 确认试

10、验微生物能够穿透0.45微米过滤器18工艺特定验证 - 细菌挑战19工艺特定验证 - 兼容性确认过滤器与工艺流体接触后是否完好确认过滤器与工艺流体接触后是否完好过滤器与工艺流体在最差条件(温度)下接触特定时间过滤器与工艺流体在最差条件(温度)下接触特定时间 模拟过滤器灭菌条件 模拟客户工艺温度及工艺时间 尽可能模拟客户工艺流速或压差通过接触前后的完整性检测及外观检查结果判断通过接触前后的完整性检测及外观检查结果判断囊式过滤器外壳耐压试验囊式过滤器外壳耐压试验重复使用:重复使用:全程使用后的过滤器完整性检测及外观检测20工艺特定验证 - 兼容性 试验过滤器试验过滤器:与客户工艺相同材质和结构的过

11、滤器 全过滤器试验,仅用膜片测试是不够的 不考虑面积大小 检测方法检测方法: 完整性检测、外观检查 水流量、称重等方法不适合,因其制定接受标准困难21* Bio-Process System Alliance Extractables and Leachables Subcommittee “ Recommendations for extractables and Leachables testing. ” Bioprocess Int, 2007, 5(11): 36-49溶出物/析出物 - 定义溶出物(溶出物(Extractable)溶出物是针对任何可能与产品接触的材料(包括人造橡胶、塑

12、料、玻 璃、不锈钢或者涂层材料)在合适溶剂中,于极端温度和时间下,迁 移到合适溶剂合适溶剂中的化学成分。析出物(析出物(Leachable)在常规工艺条件或者加速储存条件下,从任何直接与产品接触的材料 ,包括人造橡胶、塑料、玻璃、不锈钢或者涂层材料迁移进入制剂制剂并被检测出的化合物,析出物通常是溶出物的一个子集。析出物通常是溶出物的一个子集。22工艺特定验证 溶出物利用模型溶剂对过滤器溶出物进行定性定量分析溶出物的可能来源: 硬件,支撑层,膜,添加剂 等.OligomerAdditivesPolymer Surface聚合物链聚合物链SolventSURFACE INTERFACE23工艺特定

13、验证 溶出物根据工艺流体特性选择合适的挥发性模型溶剂模型溶剂试验时间试验时间超过客户的工艺时间,最长为72小时或96小时试验温度试验温度高于工艺温度设置阴性对照阴性对照和阳性对照阳性对照检测方法检测方法 非挥发性残留物( NVR )定量检测 紫外-可见分光光度法(UV-Vis) 傅立叶红外光谱(FTIR) 总有机碳分析(TOC), pH, 电导率 GC/MS, LC/MS, ICP/MS等重复使用重复使用:可能需模拟批间处理条件,如碱液处理,乙醇冲洗等24工艺特定验证 溶出物25溶剂转至旋转蒸发器已知重量的坩埚滤芯在抽提溶剂中往 复运动工艺特定验证 溶出物26非挥发性残留 (NVR)定量傅立叶

14、红外检测 (FT-IR)定性工艺特定验证 溶出物27工艺特定验证产品润湿完整性检测(PWIT)确定用客户产品润湿过滤器时恰当的完整性参数产品润湿完整性数据与标准流体润湿完整性数据进行关联 标准流体润湿的完整性数据与细菌挑战数据关联(参见验证指南 ) 产品润湿完整性数据源自实验检测值,不是理论计算值试验滤器:与工艺滤器含有相同的滤膜气源:空气、氮气适用温度范围:5C完整性检测方法包括: 前进流、泡点、压力衰减28过滤器压力表调压阀气源泡点Bubble Point前进流Forward Flow压力衰减Pressure Hold三类完整性检测方法的原理类 似,基于特定压力条件下气体 穿透润湿滤膜的物

15、理现象工艺特定验证产品润湿完整性检测(PWIT)29气体穿透润湿滤膜 - 前进流滤膜上游较高压力下游较低压力30气体穿透润湿滤膜 - 泡点升高压力较低压力上游下游滤膜31多点前进流图谱32KL- 两条直线的交点对应压力值两条直线的交点对应压力值Diffusive flowTransition from diffusive flow to open pore flowPressureBulk gas flow through open poresKLKL 曲线33表面张力 + 粘度水润湿水润湿的 KL测试干燥过滤器产品润湿产品润湿的 KL测试结果分析计算报告工艺特定验证产品润湿完整性检测(PWI

16、T)34P (mbar)水水 KL曲线曲线水水 KL 值值产品产品 KL曲线曲线x产品产品 KL 值值水中水中FF测试压力测试压力x测试压力计算值测试压力计算值Q/P工艺特定验证产品润湿完整性检测(PWIT)35工艺特定验证吸附性颇尔完成方案设计和取样试验 试验滤器:膜片或滤芯 温度、流速 间隔一定时间取样客户完成样品成分分析并提供接受标准颇尔完成吸附性验证报告36滤出液样品试验过滤器产品容器泵工艺特定验证吸附性37100%滤出体积浓度工艺特定验证吸附性38工艺特定验证细菌生存性细菌生存性 确定物料杀菌特性 确定合理的冲洗方案细菌截留效率(细菌挑战)细菌截留效率(细菌挑战) 确认最恶劣工艺条件下滤膜除菌能 力化学兼

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