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1、1芬太尼族阿片类镇痛药的临床应用和研究芬太尼族阿片类镇痛药的临床应用和研究安徽医科大学第一附属医院麻醉科（230022）张 健 方能新目前临床应用的芬太尼族阿片类镇痛药主要有芬太尼、阿芬太尼、苏芬太尼和瑞芬太尼等。结合本院开展的临床应用和研究工作，谈谈对此类药物的一些新认识。一一 芬太尼（芬太尼（Fentanil）芬太尼属人工合成的阿片受体激动剂，对 、 受体具有高度选择性作用。芬太尼在上世纪 60 年代合成、70 年代临床应用、80 年代在心血管手术麻醉中应用，取代了吗啡多年来在心血管麻醉中的主导地位。80 年代中期椎管内应用芬太尼又成为一种时尚。到目前为止，芬太尼仍然作为全身麻醉主要的阿片
2、类镇痛药在广泛使用。1 芬太尼的药理作用特点1）强效镇痛作用：镇痛效价强，等效价的剂量是吗啡的/100，哌替啶的 1/1000；镇痛作用起效较快，静脉给芬太尼后 2分钟起效、维持 20-30 分钟。2）对循环功能影响轻微：芬太尼镇痛剂量 2-10g/kg、麻醉剂量 30-100g/kg 很少引起低血压等血流动力学改变；由于无组胺释放，很少引起心律与心肌力的变化。3）呼吸抑制作用明显：对呼吸驱动力、时间、呼吸肌活动均有抑制作用。主要表现为呼吸频率减慢、呼吸抑制时间长于镇痛时间。2反复大量应用芬太尼可出现延迟性呼吸抑制和苏醒延迟，这主要是芬太尼的药代动力学特点所决定的。当血浆芬太尼浓度下降时，蓄积
3、在肌肉、脂肪等组织中的芬太尼在体内出现第二次分布高峰之故。2g/kg 芬太尼和 0.05mg/kg 咪唑安定伍用，可出现明显的呼吸抑制。2 芬太尼在临床麻醉中的应用1）神经安定镇痛/麻醉：眼科手术、脑立体定向手术、神经阻滞、椎管内麻醉等，在完善的局部麻醉下静脉给予 1/2 单位的氟芬合剂（Innovor） ，可达到充分的神经安定镇静作用。由于氟哌利多的心脏传导阻滞、Q-T 间期延长等严重的不良作用，现多以0.04mg/kg 咪唑安定取代氟哌利多，但仍应注意呼吸抑制、保证有效供氧和呼吸监测。2）静脉复合/静吸复合麻醉：在与镇静药、肌松药联合应用的全凭静脉麻醉或与镇静药、肌松药和吸入麻醉药联合应用
4、的静吸复合麻醉中，芬太尼仍具有一定的应用价值和广泛的应用前景。与中时效的镇静药咪唑安定、肌松药维库溴胺等配合使用较为合理。3）心血管麻醉：1977 年 Stanly 应用大剂量芬太尼（50g/kg）取代吗啡成功用于心脏麻醉，标志着心脏麻醉进入芬太尼时代。到了 90 年代和本世纪初，对心功能良好、手术方式较简单的心血管手术，为了缩短术后保留气管导管时间，芬太尼的应用剂量又回到了中、小剂量（50g/kg） ，实现“快通道”心血管麻醉。34）门诊/日间手术麻醉：1-2g/kg 芬太尼、1-2mg/kg 异丙酚联合应用，用于内窥镜（腹腔镜、膀胱镜、胃肠镜）检查等各种诊断及治疗的非住院手术麻醉，已经为广
5、大患者和医生所需求。5）其他非侵入性麻醉/镇痛方法：超声雾化吸入、经鼻腔喷雾、皮肤贴剂多瑞吉，均能够达到良好的镇痛作用。6）术后镇痛：静脉或硬膜外腔应用芬太尼术后连续镇痛和疼痛治疗。3 关于椎管内应用芬太尼的争议20 世纪 80 年代中期，芬太尼曾作为理想的椎管内用药流行一时。但是后来的研究表明：与吗啡椎管内用药的作用机制不同，由于芬太尼的脂溶性较高，在椎管内用药，经吸收后发挥全身作用，而并非椎管作用机制。进一步的研究证实，无论椎管内用药还是静脉内用药，不仅产生相同的镇痛作用所需要的芬太尼剂量以及血浆内的芬太尼的浓度相同，而且产生的副作用也相同。所以，椎管内应用阿片类药物，吗啡为首选、而芬太尼
6、居其次。4 芬太尼的其他不良反应1）胸壁、腹壁肌肉僵直：见于麻醉诱导期间，用药后出现胸壁、腹壁肌肉僵直，其结果直接影响通气。处理方法，应用肌松剂快速气管插管或使用阿片拮抗剂。减慢注药速度可减少该不良反应的发生。2）呛咳：多发于麻醉诱导期间，特别是快速推注时更容易发生。预防和处理方法，充分镇静、缓慢注药。4二二 阿芬太尼（阿芬太尼（AlfentanilAlfentanil）阿芬太尼是芬太尼的衍生物，1976 年合成。阿芬太尼和芬太尼的作用基本相同。与芬太尼比较，其主要药理作用特点为：1 起效快：静脉注射 1-2 分钟起效，迅速达作用高峰。2 作用持续时间短：约为芬太尼的 1/3。3 镇痛效价低：
7、镇痛作用仅为芬太尼的 1/4。4 体内蓄积轻。和芬太尼一样，阿芬太尼做为复合全身麻醉的镇痛剂使用。阿芬太尼诱导、苏醒迅速，缩短气管导管拔管时间，尤其适合于“快通道”麻醉。全身麻醉诱导：50g/kg，静脉注射；维持：20-50g/kg/h，手术结束前 15min 停止给药。由于其镇痛作用弱、维持时间短，术中麻醉维持、术后镇痛需连续给药，或采取其它的镇痛方法。但应注意长时间应用阿芬太尼易引起作用时间延长，导致呼吸的抑制。三三 苏芬太尼（苏芬太尼（SufentanilSufentanil）苏芬太尼是芬太尼的衍生物，1974 年合成。其作用基本和芬太尼相似，但具有明显的药理作用特点：1 在芬太尼族阿片
8、类镇痛药物中，苏芬太尼的镇痛作用最强，是芬太尼的 10-15 倍。维持镇痛作用时间持久，是芬太尼的 2-6 倍。2 其抑制呼吸的时间比镇痛时间短，药物作用持续时间及苏醒时间均短于芬太尼，对麻醉恢复有利。在临床麻醉中，苏芬太尼做为复合全身麻醉的镇痛剂使用。由于5其心血管作用更为稳定，尤其适合心血管麻醉。四、瑞芬太尼（四、瑞芬太尼（RemifentanilRemifentanil）瑞芬太尼为芬太尼族最新成员，于 1997 年底通过临床验证。瑞芬太尼是纯 受体激动剂，由于其独特的药代、药效动力学特点，在临床麻醉中显示出突出的优点，被誉为 21 世纪初阿片类镇痛药的代表性药物。1 药理作用特点超短时效
9、、强镇痛效应是瑞芬太尼独特的药理作用。其临床应用的突出优点就在于起效快、清除迅速；无术后苏醒延迟和延迟性呼吸抑制作用；术中、术后循环稳定；也可安全用于肝肾功能衰竭患者。术后 0.2g/kg/min 持续维持，可使 50%患者无痛。瑞芬太尼的超短时效作用，并非是芬太尼的体内其他组织如脂肪肌肉内的重新分布，而是在体内被组织与血浆中非特异性酯酶迅速分解代谢，所以反复给药或持续给药均很少会引起蓄积。2 临床应用瑞芬太尼和芬太尼族其他成员一样，作为复合全身麻醉的镇痛剂。与之复合应用的镇静剂、肌松剂也应选择短时效类药物，如异丙酚和罗库溴胺。1）全身麻醉诱导/维持/苏醒诱导：1-2g/kg iv. 1.5m
10、in 达作用高峰；维持：0.4g/kg/min，术中持续输注，达到良好的镇痛；苏醒：0.1-0.2g/kg/min，维持术后镇痛。62）心血管“快通道”麻醉，瑞芬太尼与短时效类药物，如异丙酚和罗库溴胺联合应用于心功能好、术式较为简单的心血管手术，如房、室缺修补术等，可早期气管导管拔除。3）在患者没有困难气道的情况下，不使用肌松剂可提供良好的气管插管条件。异丙酚 2mg/kg iv.，瑞芬太尼 3-4g/kg iv. 60 秒后即可进行气管插管。据资料报道，应用上述方法完成气管插管，达到气管插管条件的（下颌松弛、声门开放、咳嗽反射2 次）约占95%；能够达到良好气管插管条件的（下颌松弛、声门开放
11、、无咳嗽反射）约占 80%。4）日间/门诊手术麻醉，如腹腔镜、胃肠镜、膝关节镜检查、人工流产、乳房包块切除等。诱导：异丙酚 1-2mg/kg iv. 瑞芬太尼1-2g/kg iv.；术中麻醉维持：持续输注瑞芬太尼 0.1-0.2g/kg/min、分次给予异丙酚 1-2mg/kg，面罩下供氧或气管插管/喉罩，保证呼吸道通畅、充分供氧。5）神经外科手术麻醉由于瑞芬太尼具备独特的强镇痛效应、超短时效、苏醒迅速、不增加颅内压等药理作用特点，便于手术后神经系统功能的早期评估。6）肝肾功能不全患者的麻醉使用瑞芬太尼，药物消除不受肝肾功能的影响。但肝功能不全患者对瑞芬太尼引起的呼吸抑制更敏感。7）手术后镇痛
12、，由于瑞芬太尼含有对神经组织具损伤作用的甘7氨酸，不能作为椎管内给药，可采取静脉镇痛方法。3 瑞芬太尼的不良反应1）对呼吸的抑制作用与芬太尼近似，但停药后恢复更快。停止静脉给药后 3-5 分钟恢复自主呼吸。2）也可引起恶心、呕吐和肌僵直，但发生率相对比芬太尼低。3）偶见心率减慢、血压下降，对症处理即可。五五 有关芬太尼族阿片类镇痛药的临床应用研究有关芬太尼族阿片类镇痛药的临床应用研究1 大剂量芬太尼对体外循环心内直视手术血浆 C-反应蛋白及细胞因子的影响。1）资料与方法：两组各 6 例患者，A 组为小儿、B 组为成人；均为体外循环心内直视手术。麻醉诱导芬太尼 0.025mg/kg，术中维持芬太
13、尼 0.025mg/kg/h，芬太尼总量均超过 0.05mg/kg。观察不同时点血浆 C-反应蛋白（CRP）及肿瘤因子、白介-8、白介-10（TNF-、IL-8、IL-10）等细胞因子的变化。2）结果与结论：组间比较，TNF- 在术后 24h，A 组高于 B 组（p0.05） ；CRP 在术后 24h、48h，A 组高于 B 组（p0.05） ；IL-8在停机后 5 分钟、术后 24h，A 组高于 B 组（p0.05） ；IL-10 在术后 48h，A 组高于 B 组（p0.05） 。组内比较，TNF- 在 A 组主动脉开放后 5 分钟、停机后 5 分钟比麻醉前有所降低（p0.05） ；CRP
14、在 A 组和 B 组，术后 24h、48h 均比麻醉前显著增高（p0.05） ；IL-8 在 A 组，主动脉开放后 5 分钟、术毕比麻醉前升高（p0.05） ，在B 组，术毕、术后 24h 比麻醉前升高（p0.05） ；IL-10 在 A 组术毕、8术后 24h、48h 各时点比麻醉前升高（p0.05） ，在 B 组，术后24h、48h 比麻醉前升高（p0.05） 。此组结果表明：体外循环心内直视手术应用大剂量芬太尼静脉麻醉，就其调节机体组织炎性反应效能，小儿强于成人。2 瑞芬太尼/芬太尼复合异丙酚用于人工流产的麻醉效果观察1）资料与方法：A 组（瑞芬太尼复合异丙酚） 、B 组（芬太尼复合异丙酚）各 40 例；麻醉诱导，两组均给予异丙酚 1mg/kg、A 组瑞芬太尼 0.75g/kg、B 组芬太尼 1.0g/kg；观察SP、DP、HR、RR、SpO2指标与镇痛效果（体动） 。麻醉维持，术中两组均再给予异丙酚 1mg/kg 一次。2）结果与结论：血流动力学血流动力学（SP、DP、HR） ，两组变化无显著差异；体动体动，A 组明显低于 B 组；面罩供氧次数面罩供氧次数，A 组明显高于 B组（p0.01） 。此项研究结果说明，瑞芬太尼复合异丙酚用于人工流产的麻醉效果强于芬太尼复合异丙酚；但呼吸抑制发生率瑞芬太尼高于芬太尼。
