医学考研网医学考研网1第十章 核苷酸代谢核苷酸是组成核酸的单位，此外尚具有其他功能 与组成蛋白质的氨基酸不同，无论是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸主要都是在体内利用一些简单原料从头合成的，所以本章的重点是介绍核苷酸的合成代谢核苷酸不是营养必需物质食物中的核酸多以核蛋白的形式存在，核蛋白经胃酸作用，分解成蛋白质和核酸（RNA和 DNA） 核酸经核酸酶、核苷酸酶及核苷酶的作用，可逐级水解成核苷酸、核苷、戊糖、磷酸和碱基这些产物均可被吸收，磷酸和戊糖可再被利用，碱基除小部分可再被利用外，大部分均可被分解而排出体外第一节 嘌呤核苷酸的合成代谢体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径第一，由简单的化合物合成嘌呤环的途径，称从头合成（de novo synthesis）途径第二，利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成（或重新利用） （salvage pathway）途径肝细胞及多数细胞以从头合成为主，而脑组织和骨髓则以补救合成为主一、嘌呤核苷酸的从头合成（一） 原料核素示踪实验证明嘌呤环是由一些简单化合物合成的，如图 10-1 所示，甘氨酸提供 C-4、C-5 及 N-7；谷氨酰胺提供 N-3、N-9; N10-甲酰四氢叶酸提供 C-2, N5，N10-甲炔四氢叶酸提供 C-8;CO2提供 C-6。
磷酸戊糖则来自糖的磷酸戊糖旁路，当活化为 5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）后, 可以接受碱基成为核苷酸其活化的反应式如下二）过程合成的主要特点是在磷酸核糖的基础上把一些简单的原料逐步接上去而成嘌呤环而且首先合成的是次黄嘌呤核苷酸(IMP)，由后者再转变为腺嘌呤核苷酸(AMP)和鸟嘌呤核苷酸(GMP)如图 10-2 及图 10-3 所示1. IMP 的合成嘌呤核苷酸的从头合成的起始或定向步骤是谷氨酰胺提供酰胺基取代 5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）C-1 的焦磷酸基，从而形成 5-磷酸核糖胺（PRA） ，催化此反应的酶为谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶（glutamine phosphoribosyl amidotransferase）,此酶是一种别构酶，是调节嘌呤核苷酸合成的重要酶接着的反应是加甘氨酸，N5，N10-甲炔四氢叶酸提供甲酰基，谷氨酰胺氮原子的转移，然后脱水及环化而成 5-氨基咪唑核苷酸（AIR） ，即先合成嘌呤环中的五元环部分下一步的反应是 AIR 的羧基化，天冬氨酸的加合及延胡索酸的去除反应，使天冬 医学考研网医学考研网2氨酸的氨基留下，再次由 N10-甲酰四氢叶酸提供甲酰基，最后脱水及环化而成IMP。
上述反应都由相应的酶催化，并且有不少步骤消耗 ATP2.AMP 和 GMP 的合成IMP 是合成 AMP 和 GMP 的前体，由 IMP 转变成 AMP 和 GMP 的过程见图10-3可见，在两种酶及 GTP 供能条件下，天冬氨酸的氨基取代 IMP 的 C-6 的氧，即成 AMP若 IMP 先氧化成黄嘌呤核苷酸(XMP)，然后由 GMP 合成酶的催化及ATP 供能，谷胺酰胺的酰胺基便取代 XMP 的 C-2 的氧而成 GMP需要说明的是，AMP 和 GMP 是不能直接转换的，但 AMP 可在腺苷酸脱氨酶催化下脱去氨基，生成 IMP，然后再利用 IMP 合成 GMP反应式如下：作为核酸合成的底物是核苷三磷酸的形式，通过激酶的作用及 ATP 供能，AMP和 GMP 可转变成 ATP 及 GTP二、嘌呤核苷酸的补救合成虽然从头合成途径是嘌呤核苷酸的主要合成途径，但嘌呤核苷酸从头合成酶系在哺乳动物的某些组织(脑、骨髓)中不存在，细胞只能直接利用细胞内或饮食中核酸分解代谢产生的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸，称为补救合成补救合成的过程比从头合成简单得多，消耗 ATP 少，且可节省一些氨基酸的消耗。
有两种酶参与补救合成，腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)和次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)补救合成同样由 PRPP 提供磷酸核糖腺嘌呤核苷通过腺苷激酶（adenosine kinase）的作用可变成 AMP 而重新利用类似地，其他核苷也可由相应的激酶磷酸化得到相应的核苷酸．由于基因缺陷导致 HGPRT 活性严重不足或完全缺乏，是一种 X 染色体连锁的隐性遗传病，称为 Lesch-Nyhan 综合征或称自毁容貌征，患儿在二三岁时即开始出现症状，如尿酸过量生成，智力迟钝，甚至自身毁容，这种患儿很少活到成年现在科学家正研究将由功能的 HGPRT 基因，借助基因工程的方法转移至患者的细胞中，以达到基因治疗的目的三、嘌呤核苷酸合成的调节嘌呤核苷酸的合成受反馈抑制（feedback inhibition）调节抑制物及作用部位见图 10-41.PRPP 合成酶：PRPP 浓度是从头合成过程的最主要决定因素PRPP 合成的速度又依赖磷酸戊糖的存在和 PRPP 合成酶的活性。
PRPP 合成酶受嘌呤核苷酸的别构 医学考研网医学考研网3调节其中，IMP、AMP 和 GMP 可对 PRPP 合成酶反馈抑制以调节 PRPP 的水平2. 谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶：IMP 对催化嘌呤核苷酸合成的定向步骤的酶即谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶有反馈抑制，而 AMP 和 GMP 对 IMP 的反馈抑制有协同作用；PRPP 增加可促进谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶活性，加速 PRA 生成3.过量 AMP 会抑制 IMP 转变成 AMP，而过量 GMP 会抑制 IMP 转变成 GMP，从而使这两种核苷酸合成速度保持平衡另外，GTP 是 AMP 合成时必需的能源，而ATP 是 GMP 合成时必需的能源，这种作用使腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸的合成的以保持平衡四、嘌呤核苷酸合成的抗代谢物6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6MP)，其化学结构与次黄嘌呤相似，只是后者 C-6 的羟基被巯基取代它在体内可变成 6-MP 核苷酸，可以反馈抑制 PRPP 合成酶和谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶的活性，也能抑制 IMP 转变成 AMP 和 GMP，从而可抑制肿瘤生长第二节 嘧啶核苷酸的合成代谢与嘌呤核苷酸一样，体内嘧啶核苷酸的合成亦有两条途径，即从头合成及补救合成。
一、嘧啶核苷酸的从头合成（一）原料核素示踪实验证明，合成嘧啶碱的原料如图 10-5二）过程与嘌呤核苷酸的从头合成不同，嘧啶核苷酸是先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖相连，形成嘧啶核苷酸全过程如图 10-6 所示，此过程主要在肝细胞的胞液中进行除了二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内膜上外，其余均位于胞液中上述原料氨基甲酰磷酸是由谷氨酰胺、CO2及 ATP 在胞液中的氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(carbamoyl phosphate synthetaseⅡ,CPSⅡ)催化下合成的而合成尿素的氨基甲酰磷酸是在肝线粒体中的氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ催化下合成的，其不同点还有后者氮的来源为氨对于原核生物，只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，参与嘧啶和精氨酸生物合成胞嘧啶核苷酸的合成是在核苷三磷酸水平上进行的，即由 UTP 在 CTP 合成酶的催化下从谷氨酰胺接受氨基而成为 CTP有趣的是哺乳动物嘧啶核苷酸的合成是由多功能酶催化的，现知氨甲酰基磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰转移酶及二氢乳清酸酶三者是在同一条多肽链（分子质量为 医学考研网医学考研网4240 kDa）上，三者由共价键结合而乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸脱羧酶这两个酶也是位于同一条多肽链上。
这种多功能酶的形式有利于以相同的速度参与嘧啶核苷酸的合成遗传性乳清酸尿(orotic aciduria)，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由于乳清酸磷酸核糖转移酶（OPRT）和乳清酸脱羧酶（OＭP 脱羧酶）基因缺陷造成的乳清酸积存过多，临床特征是生长停滞，严重贫血以及尿中有大量乳清酸二、嘧啶核苷酸的补救合成由嘧啶磷酸核糖转移酶(pyrimidine phosphoribosyl transferase)催化尿嘧啶、胸腺嘧啶等，与 PRPP 合成一磷酸尿嘧啶核苷酸（但不能利用胞嘧啶为底物） 另外，嘧啶核苷激酶可使相应嘧啶核苷磷酸化成核苷酸三、嘧啶核苷酸合成的调节原核生物和真核生物中，从头合成途径所需的酶不同，因而途径所受的调控也不一样第一个调节部位在原核生物中，是天冬氨酸氨基甲酰转移酶（asparate carbamoyl transferase, ACTase） ，CTP 是其别构抑制剂，ATP 是别构激活剂氨甲酰基磷酸合成酶在真核生物及原核生物都是反馈抑制的调控点，受 UTP 的抑制，但可被 PRPP 激活第二个调节部位是乳清酸脱羧酶处，受 UMP 抑制由于 PRPP 合成酶是嘧啶与嘌呤两类核苷酸合成过程中共同需要的酶，它可同时接受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反馈抑制。
第三节 脱氧核苷酸的合成代谢一、二磷酸脱氧核糖核苷的生成脱氧核苷酸是由二磷酸核苷还原而成现知脱氧核苷酸中的脱氧核糖并非先形成后再合成为脱氧核苷酸，而是在二磷酸核苷(NDP，N 代表 A、G、U、C、T 等碱基)水平上直接还原，即以氢取代其核糖分子中 C-2 的羟基而成的，催化此反应的酶是核糖核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase,RR)RR 是一种别构酶，由 B1 和 B2 两个亚基组成，在 B1 亚基上有两个结合部位，一为底物特异性部位，另一为总活性调节部位此外，B1 还含有巯基（–SH） ，供直接还原核糖之用现知 RR 从 NADPH 获得电子时，还需要一种硫氧化还原蛋白(thioredoxin,T)作为电子载体及硫氧化还原酶（thioredoxin reductase,TR）及其辅基 FAD参加整个过程如图 10-8 所示RR 的活性受一些别构调节剂的调节dATP 是所有四种底物还原酶的抑制剂，当dATP 结合至总活性部位时，该酶活性降低，反映脱氧核苷酸过剩，ATP 能消除此反馈抑制当 dATP 或 ATP 结合至底物特异性部位时，促进嘧啶核苷酸 UDP 及 CDP 的还 医学考研网医学考研网5原。
dTTP 则促进 GDP 的还原，及抑制 UDP 和 CDP 的进一步还原dGTP 促进 ADP的还原由此可见 RR 有多种构象状态，各具有不同的催化活性，从而为 DNA 合成提供数量平衡的四种脱氧核苷酸为底物若产物不平衡会影响 DNA 的合成，严重者可导致疾病（见下） 二、脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成首先，dUDP 转换为 dUMP，有几条途径，一条是在核苷单磷酸激酶催化下，dUDP 与 ADP 反应生成 dUMP 和 ATP；另一条途径是 dUDP 先形成 dUTP，然后水解生成 dUMP 和 PPidCMP 经脱氨也可以形成 dUMP然后，dTMP 是由 dUMP 的 C-5 甲基化而形成的催化此反应的酶是胸腺嘧啶核苷酸合酶(thymidylate synthase)甲基由 N5,N10__甲炔 FH4提供反应中形成的 FH2须经二氢叶酸还原酶的作用变成 FH4，才能重新载带甲基（图 10-9） DNA 合成的底物为四种 dNTP，一磷酸或二磷酸脱氧核苷可由激酶的催化和 ATP供能而形成三磷酸脱氧核苷三、脱氧核苷酸的抗代谢物5-氟尿嘧啶(5-Flurouracil ,5-FU)，即尿嘧啶 C-5 的 H 被 F 取代，也是一种临床常见的抗癌剂，5-FU 与胸腺嘧啶相似，在体内可转变成 FdUMP(fluorodeoxyuridylate)，FdUMP 能与胸苷酸合成酶结合成不解离的复合物，从。