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1、糖尿病心脏病(DC)发病机制的研究进展【关键词】：糖尿病性脏病，DC, 发病机制糖尿病是一种由胰岛素分泌缺陷和或胰岛素作用障碍所致的复杂代谢性疾病,发病率逐年上升,尤其是中国、印度及非洲等发展中国家。持续高血糖所引发的慢性并发症已成为肾功能衰竭、失明和心脑血管疾病的主要原因,给个人、社会和国家医疗保健带来了沉重的负担,成为全球性的社会卫生和经济问题。糖尿病心脏病这一特定概念 1997 年由 Ledet“1首先提出，并称之为(Diabetic Cardiopathy，DC)， DC 临床是指糖尿病人所并发或伴发的心脏病。其包括糖尿病特异性心肌病变，与糖尿病有关的心脏微血管病变、大血管病交、心脏植
2、物神经病变。同时常伴有非特异性的冠状动脉粥样硬化性心脏病和(或)高血压心脏病，在患有糖尿病的基础上可以统称为 DC2。如有高血压者还包括高血压心脏病。特点是发病年龄轻、发展快、患病率与死亡率高，极易发生心律失常、心衰和猝死3，是糖尿病多种并发症中最严重的一种。由于 DC的高致残率和死亡率，已成为我国最重要的公共卫生问题之一。如何应对和遏止其上升的势头是摆在每一位医务工作者面前的严峻挑战。半个世纪以来大量研究证明，尽管 DC 的深层次病因还不太清楚， 但是在其发病机制方面的研究近年来也已取得了很大的进展。现将 DC 的发病机制总结归纳如下。1高血糖：糖尿病间歇或持续的长期的高血糖毒性，形成晚期糖
3、化终末产物(AGEs)损害组织或脏器功能。糖化的血红蛋白使血红蛋白与氧不易解离，影响其带氧功能；糖酵解失常，2，3 一二磷酸甘油酸(2，3-DPG)减低，导致组织缺氧，影响心肌血管内皮等组织代谢：心肌内有较多糖蛋白和 AGEs 形成并沉积，使心肌收缩功能和顺应性下降。2血脂紊乱：胆固醇(Tc)升高、低密度脂蛋白(LDLC)升高、高密度脂蛋白(HDLC)降低：过度糖化的 LDL-C 被血管中的胶原纤维AGE 所捕获而沉积在组织中；糖尿病时心脏中肉碱含量减少，使心脏脂肪代谢出现障碍，线粒体中脂肪代谢中间产物长链乙酰辅酶A，长链乙酰肉碱含量增加，影响心脏代谢及心肌能量供应，心脏ATP 含量降低，心功
4、能减退。研究发现，肉碱对动物和人糖尿病心血管病变有保护作用，尤其对治疗糖尿病冠心病缺血或再灌注损伤和促进心肌功能恢复有明显的益处。在分子遗传学方面，认为突变的 LDL 受体基因连锁，使外周组织 LDL 受体对 LDL 的亲和力下降，LDL 受体基因也可能影响葡萄糖转运蛋白内切酶；或 2 型糖尿病时胰岛素受体 (INSR)、载脂蛋白(apoS)、载脂蛋白 A。(apoA，)等基因突变，二者使腰固醇和血脂成分改变，使胆固醇升高，呈高胆固醇血症，促使糖尿病心脏病的发生。3血液流变学改变：糖尿病患者有高凝倾向，又有血瘀倾向，易于发生血栓。Cllwell 等强调糖尿病患者由于内皮损伤，凝血第因子中 YO
5、n willebrand factor(vWF)升高，前列腺素(PGI：)下降，血小板释放的第因子(踞)及 9。血栓球蛋白升高，血栓素(TX)前列腺素 EPGE)、前列腺素 F2 a(PGF2 a)和丙二酰二醛(MDA)升高，均有利于血栓在动脉粥样血块上形成。高胰岛素血症和高 LDL-C 血症促使纤溶酶原激活物抑制物(PAI 一 1)增高，减弱了纤维溶解活性，增加血凝倾向，加重了糖尿病大小血管病变。4 糖尿病早期影响自主神经，从而影响心血管功能的调节，最后导致严重的心律紊乱、心源性休克而猝死。6高胰岛素血症和胰岛素抵抗：胰岛素抵抗作为 2 型糖尿病的显著特征已被许多试验所证实4，胰岛素抵抗除引
6、起糖代谢异常外，还引起蛋白质、脂肪的代谢紊乱，促进高凝状态等，这些代谢异常均是心血管疾病的危险因素。胰岛素具有直接对血管壁的作用，增强血管内皮细胞中一氧化氮合酶活性，使一氧化氮(N0)生成增加，引起血管舒张，血流量增加，并有抗凝血作用以及抑制平滑肌细胞增生和向内皮下迁移的作用。同时，胰岛素还能刺激内皮细胞分泌内皮素一 1(ET-1)，使平滑肌收缩，血流减少，促进血凝。以上两种作用必须在胰岛素处于敏感状态时才能维持 NO 和 ETl 两者的正常平衡，保持血管内皮功能正常。胰岛素抵抗，高胰岛素血症时，NO和 ETl 产生不平衡，致血管张力增大，内皮功能受损。长期高胰岛素血症还可促进平滑肌细胞的迁移
7、、增殖和肥大过程。另外，高胰岛素血症还能够刺激肝脏产生过多的血浆纤溶酶原激活物抑制剂，从而导致凝血、纤溶系统功能紊乱5。7.脂代谢紊乱糖尿病引发心血管疾病主要是通过影响脂质代谢，糖尿病患者常有高脂血症，尤其是血糖控制欠佳者，2 型糖尿病患者血脂异常的特点是血甘油三酯(TG)综述一糖尿病性心脏病现代医学研究进展和小而致密的低密度脂蛋白(LDL)升高、高密度脂蛋白(HDL)降低的三联症。HDL 一般被认为是冠心瘸的保护因子6，当 IIDL 下降时易发生动脉粥样硬化，而 LDL 是致冠心病的主要危险因素。糖尿病患者胰岛素缺乏可使血管病变恶化，可能是 LDL 受体机能和脂蛋白脂酶活性下降，使 LDL、
8、VLDL 增高之故，但血浆胰岛素过高。又可使肝脏合成 TG 增多。TG 增多，影响 LDL 代谢，促进 LDL 从 A 型转变为 B 型；影响 HDL 代谢。影响 HDL 成分，使 HDL 分解代谢增加，浓度下降；还影响凝血因子和促凝状态。同时，这些 TG 以极低密度脂蛋白(VLDL)的形式运输到循环中，引起血浆 VLDL 浓度增高，过多的血脂可穿过内皮细胞在血管壁沉积，引起动脉粥样硬化7。8.凝血异常糖尿病病人多有高凝倾向和血瘀倾向，血液粘稠度增高，纤溶机制缺陷、 。纤维蛋白原上升、血小板聚集功能亢进、粘附功能增加等因素均易导致血栓形成【8】。而且糖尿病病人可能因生长激素影响，内皮损伤，使血
9、浆韦氏因子(Vonwillebrand factor)增高，促进血小板的粘附与聚集，使血流不畅，微循环障碍，脏器灌注减少，组织缺氧，构成产生血管病变等合并症的病理基础。9.超氧化物歧化酶(SOD)活性下降超氧化物歧化酶(SOD)是机体中超氧阴离子天然清除剂，其主要功能是清。除氧自由基，使机体免受脂质过氧化作用对组织细胞造成的损伤【9】。SOD 的含量及活性可反映机体氧自由基存在的水平。糖尿病患者体内 SOD 持续性减低是糖尿病慢性并发症发生发展的一大因素。当机体各组织中 SOD 浓度及活性降低时，组织对氧自由基的清除能力下降，从而造成各种组织结构及功能的改变，心肌组织亦受到损害。10.非酶促蛋
10、白糖化非酶促蛋自糖化是在无需酶的参与下，葡萄糖和蛋白质氨基酸结合的反。应但它所产生的产物在正常人是很少的。糖尿病的长期慢性高血糖状态能加速这种反应。近年来已认识到该反应具有重要的生物医学意义，被认为是引起糖屎病性心脏病证候学研究糖尿病微血管和大血管合并症的主要因素之一。非酶糖基化终产物(AGEs)与半衰期短的血浆蛋白如 LDL、自蛋白和 IgG 的共价偶联物，可持续沉积在血管壁，引起血管腔进行性狭窄，糖基化终产物共价捕获 LD 可加速动脉粥样斑块的形成。AGEs 与细胞夕基质的共价交联，可导致基底膜三维结构扭曲，增加有效的分子间微孔的大小，而产生自身聚集。其病理后果是毛细血管壁增厚伴弹性下降，
11、阻力增加，对酶的正常降解敏感性下降：毛细血管壁的塑形能力下降，对硫酸肝索亲和力低。11.多元醇学说长期的高血糖激活多元酵通路，组织内较多的葡萄糖被醛糖还原酶催化还。原为山梨醇，再经脱氢氧化为果糖，使细胞内山梨醇果糖积聚，造成细胞内水肿。山梨醇还干扰肌醇代谢，细胞内肌醇含量下降，细胞膜磷酸激酶减少，导致细胞功能障碍和形态结构改变【10】。12.蛋白激酶(PKC)作用高血糖引起的一系列生化改变激活【11】 PKC 使氧化氮(NO)台酶受抑制， 。NO 生成减少，血管舒缩功能障碍。PKC 可促进血栓素-A2(TXA2)及血管紧张素一 II(AII)活性，使血管收缩。PKC 还刺激前列腺素一 E2(P
12、GE2)、血栓素-A2、血小板活性因子增加，从而导致高凝、高粘、低纤溶血症。另外，PKC 还影响 NaKATP 酶活性，影响细胞内渗透压及膜电位，使血管内皮细胞生长因子作用增强，促进内皮细胞生长，引起血管病变。13.血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性肾素一血管紧张素系统(RAS)对水电解质平衡及血压调节起重要作用，而且。通过旁分泌、自分泌及传统内分泌方式调节局部血管的紧张性并影响局部组织功能，ACE 是 RAS 的关键酶，其可使血管紧张素一 II 水平增加，进而使血管收缩、血管平滑肌及心肌细胞肥厚增生，从而引起冠状动脉狭窄、心肌供血不足【12】。ACE 水平 44受ACE 基因控制，ACE
13、基因的 16 内含子插入或缺失使 ACE 基因存在种基因型即 II、DD、DI。DD 型 ACE 水平最高，且心肌组织中的ACE 水平在 DD 基因型中最高。研究证实 ACE 基因插入缺失多态性是女性 2 型糖尿病患者合并冠心病的独立危险因素。携带 D 型等位基因的 2 型糖尿病患者有冠心病易感性。以上即为近些年关于糖尿病心脏病的发病机制方面的的一些研究进展，以及主要的学说。总之 DC 是对广大糖尿病患者危害极大的一种并发症，我们要给予极大地关注以及时解除病人的痛苦，提高病人的远期生存率以及生存质量。参考文献1王中心，赵淑好糖屎病慢性并发症与载脂蛋白 A，载脂蛋白 B 的关系临床内科杂志 19
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