ICH M7（step4) 诱变性杂质评估和控制为限制潜在致癌风险而对药物中 DNA 活性（诱变性）杂质进行的评估和控制ICH 三方协调指南2014-06-231.概述原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质在 ICH Q3A(R2)新原料药中的杂质和 Q3B(R2)新制剂中的杂质（参考文献 1、2）中提供了关于主要杂质定性和控制的指南，对 DNA 活性杂质给出了有限的指南本指南的目的是提供实用框架，以应用于这些诱变杂质的鉴别、分类、定性和控制，对潜在致癌风险进行控制本指南意在补充 ICH Q3A(R2)、Q3B(R2) （注解 1）和 ICH M3(R2)药物人用临床试验和上市许可中的非临床安全性研究（参考文献 3）本指南强调在建立诱变性杂质水平时考虑安全性和质量风险管理两方面，该水平应该仅表现出可忽略不计的致癌风险指南在考虑药物在人用时的条件下，给出了对原料药或制剂中残留或可能残留的诱变性杂质评估和控制的建议2.指南适用范围本指南意在给研发期间和上市申报期间的新原料药和新制剂提供指南它也适用于已上市药物的批准后申报，以及之前已批准上市的制剂中的同样原料药生产的另一制剂新上市申报。
当上述申报符合以下情形时：—原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加—配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接受标准增加—指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响本指南中描述的杂质潜在诱变性评估不适用于以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品、肽类、寡核苷酸、放射药物、发酵产品、草药制品和动物或植物来源的粗品本指南不适用于 ICH S9（参考文献 4）中所定义的晚期癌症指征用原料药和制剂另外，可能会有些情况下，制剂用于其它治疗，而其自己本身在治疗浓度下就具有基因毒性，已知其会使癌症风险增加这些情况下，暴露在具有诱变性的杂质下，不会显著增加原料药的癌症风险因此，杂质可以被控制在非诱变性杂质的可接受水平在本指南中所描述的对杂质潜在诱变性的评估不适用于已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料本指南不适用于药物包材中的可浸出杂质，但指南中限制潜在致癌风险的安全风险评估原则在一定情况下是可以使用的如果辅料是首次用于药物中，且是化学合成的，则本指南的安全风险评估原则可以适用于辅料中的杂质3.通用原则本指南关注的焦点为可与 DNA 反应的物质，这些物质在较低水平时也可能会直接引起DNA 损伤，导致 DNA 诱变，从而引发癌症。
这类诱变性致癌作用常被细菌逆式突变（诱变）含量检出其它类型不具有典型诱变性的基因毒性物质则有阈值进行控制，一般以常规水平杂质出现时对人类不具有致癌风险因此，为了限制暴露于潜在诱变性杂质可能带来的人类癌症风险，我们使用细菌诱变含量来评估诱变可能性及控制的必要性基于结构进行的评估有助于根据已有的知识来预测细菌诱变性测试结果有很多方法可以用于实施该评估，包括对可获得的文献资料进行审核，和/或采用计算方式进行毒性评估已经建立了 TTC 概念，用于界定所有未经研究，但具有可忽略的致癌风险或其它毒性效果的化学品的可接受摄入量基于 TTC 的方法一般被认为是非常保守的，因为它们牵涉到从给定的 50%肿瘤发生率（TD50）简单线性外推到十万分之一发生率，且采用的数据是来自于最敏感物种和最敏感肿瘤部位的 TD50 数据在使用 TTC 评估原料药和制剂中诱变性杂质的可接爱标准时，可以采用 1.5μg/天对应于十万分之一生命时长患癌风险有些结构基团被识别为具有较高的效价，因此即使摄入量低于 TTC 水平，从理论上来说仍会导致可能的显著癌症风险这类具有较高效价的基团被称为“关注队列”，包括黄曲霉素类、N- 亚硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物。
在临床研发期间，如果整体研发经验有限，在早期临床阶段对控制策略和控制方法的要求会较低本指南是在已建立的风险评估策略的基础上，制订诱变性杂质的可接受摄入量在早期研发阶段，可接受风险是建立在患癌率约为百万分之一的理论计算水平上的在研发后期及上市后，可接受癌症增加风险是建立在患癌率约为十万分之一的理论计算水平上的相较于人类整个生命周期罹患各类癌症的发生率（大于三分之一），这两个不同的风险水平在理论上风险稍有增加已注意到所建立的患癌风险评估是根据生命周期内暴露情形的在研发期间和上市期间低于生命周期（LTL）暴露都可能允许摄入更多杂质，仍保留一定的风险水平使用量化患癌风险值（十万分之一），并将其转化为根据风险计算的剂量（TTC 值）是一种高度假想的概念，不应作为真实风险的一种实际指标不管怎样，TTC 概念提供了对诱变性化合物下安全暴露的一种估计方法但是，假出在 TTC 值计算时采用了保守假设，超出 TTC 值并不一定会伴随患癌风险增加大多数患癌可能性实际远低于十万分之一，另外，如果有一个诱变性化合物在啮齿动物生物含量中显示为非诱变性，则预测其致癌风险不会增加基于上述这些原因，所有暴露在之后鉴定为诱变性杂质并不一定伴随已暴露于该杂质的患者癌症风险增加。
应进行风险评估来决定是否需要采取进一步行动如果一个杂质被鉴定为具有潜在风险，则需要采用一个适当的控制策略来平衡工艺知识和/或分析控制，以保证诱变性杂质等于或低于可接受的癌症风险水平有时一种杂质可能也是药品的一种代谢产物，这时，对代谢产物的诱变性风险评估可以用于支持该杂质的质量水平4.已上市药品要考虑的问题本指南无意回顾性地应用于在指南采纳前已上市的药物但是，有些类型的批准后变更需要对有关的诱变性杂质安全性重新进行评估本部分适用于在指南被采纳前后上市药品的该类批准后的变更第 8.5（生命周期管理）包括了对采纳本指南后已上市药品的其它建议4.1 上市后变更---原料药研发、生产和控制批准后申报涉及原料药的研发、生产和控制应包括起始物料后的合成路线、试剂、溶剂或工艺条件变更时，诱变性杂质对潜在风险影响的评估特别是，变更评估要确定其是否会导致任何新的诱变性杂质或已知诱变性杂质会有更高的可接受标准不建议对不受变更影响的杂质重新进行评估例如，如果只有一部分生产工艺发生变更，则诱变性杂质的风险评估应局限于该变更是否会产生新的诱变性杂质、在受影响的步骤中是否有诱变性杂质含升高，以及上游步骤中的已知诱变性杂质是否升高。
该变更发生时提交的法规申报资料应描述 9.2 中所列的评估对原料药、中间体或起始物料的生产场所的变更，或变更原料供应商则不需要对诱变性杂质风险重新进行评估如果拟提交一个新的原料药供应商，如有证据证明该供应商生产的原料药采用了与审评区域内已上市制剂中所用的原料药具有相同的合成路线，则足以说明关于诱变性杂质其风险/利益是可以接受的，不需要根据本指南进行评估如果不同这样，则需要根据本指南进行评估4.2 上市后变更---制剂研发、生产和控制上市后申报如果涉及制剂（例如、成分、生产工艺、剂型），则应包括对所有新的诱变性降解产物或已有诱变性降解产物更高的可接受标准进行评估适当时，法规申报资料应包括对控制策略的更新如果原料药并没有发生变更，则不建议，也不期望对制剂相关的原料药重新进行评估，制剂生产场所变更不需要对诱变性杂质风险重新进行评估4.3 上市后药品临床使用变更已上市药品的临床应用变更拒收情节包括，变更所引起的对诱变杂质限度的重新评估中会包括临床使用剂量的显著增加、用药时长的增加（特别是当根据之前的指征，将诱变性杂质控制在超出生命全程使用时可接受摄入量时，可能采用新的指征，其原定摄入量已不再适用于更长的治疗时长。
或者是指征变更是从已论述的在病情较严重或危及生命的病患状态下采用较高可接受摄入量的情况，变成不那么严重的病患情况，原有的杂质可接受摄入量可能不再适当了如果已上市药品的临床应用变更包涵有使用新的给药途径，或扩大使用患者群，从而包括孕妇和/或小儿，假定日剂量或用药时长不增加，则无法保证重新评估符合要求4.4 已上市药物的其它需考虑问题本指南在某些特殊原因考虑时可以适用于已上市的药品仅凭杂质存在警示结构是无法启动后续措施的，除非该结构具有队列方面的担忧（第 3 部分）所谓的一种特殊顾虑原因可以是在上市产品已建立其总体控制策略和质量标准后所获得的新的相关杂质危害数据（分类为第 1 或和 2 类，第 6 部分）这些新的相关杂质危害性数据所采用的研究方法应具有高质量科学性，且与相关的法规测试指南相一致，其数据记录或报告应易于获得类似地，在已上市药品中发现一个新的杂质，且被确知属于第 1 类或第 2 类诱变性，则也属于一种特殊顾虑原因上述两种情形下，一旦申报人知晓这些新的信息，则需要实施本指南所要求的评估5.原料药和制剂杂质评估实际存在和可能存在的杂质是可能在新原料药合成和存贮过程、生产过程中生成对新制剂的存贮条件应进行评估。
杂质评估可以分为两个阶段：—已被鉴定的实际存在的杂质应考虑其潜在诱变性—对可能存在于原料药中的潜在杂质进行评估，以确定是否需要对其潜在诱变性进行进一步适用于合成杂质和降解产物的方法分别在第 5.1 和 5.2 部分进行了描述5.1 合成杂质实际杂质包括原料药中超出 ICH Q3A 报告阈的杂质如果杂质水平超过了 ICH Q3A 中所述的鉴别阈，则需要进行鉴别有些低于鉴别阈的杂质可能也是经过鉴别的原料药中潜在杂质可以包括起始物料、试剂和从起始物料到原料药合成路线中的中间体，应评估起始物料和中间体中的杂质，以及从起始物料到原料药的合成路线中会生成的副产物被带入原料药的风险由于有些杂质被带入原料药的风险可以忽略（例如，很长的合成路线中较早的合成步骤中的杂质），可以提交对这些杂质在合成路线某一点时基于风险的论述在合成路线该点之后，此类杂质需要评估其诱变可能性对于在原料药合成路线后期才引入的起始物料（以及如果已知起始物料的合成路线），需要评估起始物料合成的最终步骤中的潜在诱变性杂质已知其结构的实际杂质和如上所述的潜在杂质应按第 6 部分要求评估其潜在诱变性5.2 降解产物原料药实际降解产物包括原料药在内包装和外包装内，在拟定的长期存贮条件下原料药存贮期间观察到的高于 ICH Q3A 报告阈值的物质。
制剂中实际降解产物包括制剂在内包装和外包装内，在拟定的长期存贮条件下原料药存贮期间观察到的高于 ICH Q3B 报告阈值的物质，还包括在制剂生产过程中产生的那些杂质如果降解产物的含量水平超过 ICH Q3A/Q3B 的鉴别阈，则应进行鉴别有些低于鉴别阈值的降解产物可能也是经过鉴别的原料药和制剂中潜在的降解产物是指经过合理推测，在长期存贮条件下可能会形成的物质潜在降解产物包括在加速稳定性试验中（例如 40°C/75%下 6 个月）和 ICH Q1B(参考文献5)光照稳定性试验中形成的超出 ICH Q3A/B 的鉴别限，但在原料药和制剂内包装长期存贮条件下尚未确认的物质相关降解途径的知识有助于指导选择性地评估潜在降解产物的诱变性，例如，从降解化学原理、相关强降解试验和研发稳定性研究实际存在和可能存在于最终原料药或制剂中的降解产物只要知道结构，均应根据第 6 部分要求评估其诱变可能性5.3 临床研发中要考虑的问题要求在临床阶段应用第 5.1 和 5.2 部分对杂质进行评估但是，众所周知可能获得的信息会比较有限例如，在临床阶段可能还没有长期稳定性研究和光照稳定性试验数据，因此关于潜在降解杂质的资料可能比较有限。
另外，在 ICH Q3A/B 中列出的阈值不适用于临床阶段的药品，因此被鉴别出的杂质会很少6.危害性评估要素危害性分析会涉及采用数据库和诱变和细菌诱变数据文献检索启动对实际和可能杂质的分析，以根据表 1 将其分类为第 1 类、第 2 类或第 5 类如果无法获得这样的分类数据，则应进行结构-活性关系（SAR）评估，该评估应着重关注细菌诱变。