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1、统计在体外诊断试剂临床试验统计在体外诊断试剂临床试验统计在体外诊断试剂临床试验统计在体外诊断试剂临床试验 中的应用中的应用中的应用中的应用李卫李卫 阜外心血管病医院阜外心血管病医院2 2诊断的准确性评价指标诊断的准确性评价指标 定量指标定量指标3 3比较研究的方法比较研究的方法比较研究的方法比较研究的方法 验证一种新的诊断试剂验证一种新的诊断试剂验证一种新的诊断试剂验证一种新的诊断试剂n n目的目的目的目的: : 证明新试剂与参比品一致证明新试剂与参比品一致证明新试剂与参比品一致证明新试剂与参比品一致 证明此类试剂在不同样本中表现相似证明此类试剂在不同样本中表现相似证明此类试剂在不同样本中表现
2、相似证明此类试剂在不同样本中表现相似n n比较方法研究的前提条件：比较方法研究的前提条件：比较方法研究的前提条件：比较方法研究的前提条件： 两种试剂之间有线性关系两种试剂之间有线性关系两种试剂之间有线性关系两种试剂之间有线性关系 已建立试剂的动态检测范围已建立试剂的动态检测范围已建立试剂的动态检测范围已建立试剂的动态检测范围 适当的转换使数据正态化（如适用）适当的转换使数据正态化（如适用）适当的转换使数据正态化（如适用）适当的转换使数据正态化（如适用）n n分析目的分析目的分析目的分析目的 检测检测检测检测: : 恒定偏倚（恒定偏倚（恒恒定定偏倚偏倚（系统（系统误差误差），及及及及 比例偏倚（
3、随机误差）比例偏倚（随机误差）比比例偏倚例偏倚（随机误差随机误差）4 44恒恒定定偏偏性（系统性（系统误差误差） 两种方法的两种方法的差别是恒差别是恒定的定的Method XMethod Y2345678345678Method Y vs. Method XAverageDifference345678- 2- 1012Difference vs. Average5 55比比例偏倚例偏倚（随机误差随机误差） 两种方法的两种方法的差别成差别成线性关系线性关系Method X)Method Y34567345678Method Y vs. Method XAverageDifference3456
4、78- 0.50.00.51.0Difference vs. Average6 6评价定量指标一致性评价定量指标一致性常常用方法用方法n配对配对t检验检验n简单简单相关分析相关分析n其他其他系数（系数（和谐和谐系数系数、金、金标准相关系标准相关系 数数、组内、组内相关系数）相关系数）nBlandAltman方法（方法（B-A法）法）nATE / LER区域区域（FDA方法）方法）7 7回归回归方法方法n n普通最小二乘回归普通最小二乘回归普通最小二乘回归普通最小二乘回归n nPassingPassing- -BablokBablok回归回归回归回归n n戴明（戴明（戴戴明（明（DemingDe
5、ming）回归）回归）回归回归8 88配对配对t检验检验 对对系统系统误差误差（恒恒定定偏倚偏倚）很敏感很敏感Method XMethod Y2345678345678Method Y vs. Method XAverageDifference345678- 2- 1012Difference vs. Average9 99配对配对t检验检验 对随机误差对随机误差（比（比例偏倚例偏倚）不）不敏感敏感Method X)Method Y34567345678Method Y vs. Method XAverageDifference345678- 0.50.00.51.0Difference vs
6、. Average1010配对配对t检验检验n由由t检验检验原假设决原假设决定（定（总总体体均均数与数与0比）比）n仅反映整仅反映整体体平均误差，而忽略了个平均误差，而忽略了个体的体的 测量测量差异差异n样本量样本量足够大时可足够大时可检验检验出无意义出无意义的的差异差异1111配对配对t检验（检验（续续）n不不能通过能通过 p0.05 下下“一致性一致性”结论结论 - 确确实无差异实无差异 - 样本量不样本量不够，没够，没有有足够足够的的把握度把握度检测检测 出差异出差异1212简单简单相关系数相关系数或或R2nPearson相关相关 两两变变量量符合双变符合双变量正态分量正态分布布的的假设
7、假设nSpearman秩秩相关相关 两两变变量不量不符合双变符合双变量正态分量正态分布布的的假设假设nKendall等级等级相关相关 双变双变量量均为等级资料均为等级资料(有有序属序属性性变变量量)1313简单简单相关系数相关系数或或R2n仅反映仅反映两两变变量线性关系的量线性关系的密切程度，而密切程度，而 非非一致性（不一致性（不能能检测检测出恒出恒定的定的或成或成比比例例 的的偏倚偏倚）n斜率斜率等等于于1、截距截距等等于于0时时才才为为一致一致n样本量样本量少会导少会导致致低估低估相关系数相关系数n对对相关系数的检验相关系数的检验即即使使p 0.7？过过于武于武断断n样本量样本量少会导少
8、会导致致 ICC 被低估被低估n无无法法通过对通过对 ICC 的检验的检验下结论下结论1919BlandAltman图解图解分析方法分析方法 (Bland and Altman, 1986)(Bland and Altman, 1986)n定量分析与定性分析的定量分析与定性分析的结合结合n同同时时控制控制系统系统误差和随机误差误差和随机误差n方法方法 （1）对对每每一一对对测量测量值画图值画图（2）测量间差值：测量间差值：测量间测量间差差值值：D = X D = X - - Y Y，vsvs测量间均值：测量间均值：测量间测量间均均值值：A = (X+Y)/2A = (X+Y)/22020 20
9、BlandBland- -Altman Altman 图解分析图解分析图解图解分析分析 (Bland and Altman, 1986)(Bland and Altman, 1986)n n方法（续）方法（续）方法（方法（续续）（3 3）视觉上观察，是否在图形上有趋势）视觉上观察，是否在图形上有趋势）视觉上观察视觉上观察，是，是否否在在图形上图形上有有趋势趋势（比例偏倚）（比例偏倚）（比（比例偏倚例偏倚）（4 4）用均值，标准差，）用均值，标准差，）用）用均均值值，标准标准差，差，95%95%置信区间来评置信区间来评置信置信区区间间来来评评价两个试剂间的恒定偏倚价两个试剂间的恒定偏倚价两价两个
10、个试剂间的试剂间的恒恒定定偏倚偏倚（5 5） 95%95%的点落在：均值的点落在：均值的的点落点落在：在：均均值值 2SD2SD2121 21BlandBland- -Altman Altman 图解分析图解分析图解图解分析分析 (Bland and Altman, 1986)(Bland and Altman, 1986)n方法（方法（续续）效效正正: 作作D（因因变变量）与量）与A（自自变变量）量） 的的回归回归模型模型, 检验检验斜率斜率是是否否等等于于0(Hawkins, 2002)nMedcalc软软件件2222Mean SD23232424BlandAltman方法方法n n” ”
11、均值均值均均值值 2SD2SD” ”必须被包含在临床认可必须被包含在临床认可必须被包含必须被包含在临床在临床认认可可 的界值之内的界值之内的的界值界值之之内内n n界值：有临床意义的一致性界限（由临界值：有临床意义的一致性界限（由临界值界值：有临床：有临床意义意义的一致性的一致性界限界限（由由临临 床医生决定）床医生决定）床医床医生生决决定）定）25252626例：例：例例：FDAFDA可豁免诊断器械一可豁免诊断器械一可可豁免豁免诊断诊断器械器械一一 致性评价方法致性评价方法致性评价方法致性评价方法2727FDA - Quantitative TestEstablishinglimits fo
12、r Erroneous Results (LER) zonesAllowable Total Error Zones2828pose a risk to patient safety2929Quantitative Test: For ATE zone1. Percentage of observations that fall within the ATE zone for the low, medium, and high ranges of the CM should approach 95%2. For entire measuring range, the lower one-sid
13、ed 95% confidence bound should exceed 92%3030Quantitative Test: For LER zone1. Report the percentage of the observations that fall within the zone for the low, medium, and high ranges of the CM2. For entire measuring range, the upper one-sided 95% confidence bound should be below 1%31313232例例：ATE zo
14、neFor entire measuring range, the lower one-sided 95% confidence bound should exceed 92%95% lower bound: 96.6%3333例例：LER zoneFor entire measuring range, the upper one-sided 95% confidence bound should be below 1%95% upper bound: 0.5%3434回归模型方法回归模型方法回归回归模型模型方法方法3535普通最小二乘回归方法普通最小二乘回归方法普通最小二乘回归普通最小二乘回
15、归方法方法 采用加权最小二乘法（采用加权最小二乘法（采采用用加权加权最小二乘最小二乘法（法（weighted least weighted least squaressquares） 将新试剂数据将新试剂数据将将新试剂数据新试剂数据( (自变量自变量自自变变量量) )回归到参比试剂数据回归到参比试剂数据回归回归到到参比试剂数据参比试剂数据 ( (因变量因变量因因变变量量) ) 如果测试误差存在于两个试剂中，估计量会有如果测试误差存在于两个试剂中，估计量会有如如果果测试测试误差误差存存在在于于两两个个试剂中试剂中，估估计量计量会会有有 所偏倚所偏倚所所偏倚偏倚 - - 斜率有偏小的趋势斜率有偏小
16、的趋势斜率斜率有有偏小偏小的的趋势趋势 - - 截距有偏大的趋势截距有偏大的趋势截距截距有有偏大偏大的的趋势趋势3636普通最小二乘回归方法普通最小二乘回归方法普通最小二乘回归普通最小二乘回归方法方法n n适用条件适用条件 参比试剂参比试剂(X)(X)是没有错误的（金标准）是没有错误的（金标准）, , 或者或者 误差在与测试范围比较下相对较小误差在与测试范围比较下相对较小n n例例 在临床化学研究中，测试误差是很小的在临床化学研究中，测试误差是很小的3737PassingPassing- -BablokBablok 回归方法回归方法回归回归方法方法 (Passing and (Passing and BablokBablok, 1983), 1983)n n非参方法非参方法非非参方法参方法n n适用于异常值（适用于异常值（适用适用于于
