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1、血管紧张素血管紧张素 IIII 受体拮抗剂卒中防治专家共识受体拮抗剂卒中防治专家共识血管紧张素 II 受体拮抗剂卒中防治专家共识北京天坛医院 作者：王拥军 【编者按】高血压是卒中最重要的危险因素,高血压控制不利是我国卒中发病率高居不下的主要原因之一,控制血压对于预防卒中的发生和再发十分重要。为此,中华内科杂志编辑部组织全国心血管和神经科领域专家,就血管紧张素 II 受体拮抗剂在脑血管疾病患者中的应用展开了热烈讨论,并最终达成专家共识。1 前言 卒中是非常严重的公共健康问题。在欧美国家,卒中占死亡原因的第三位1。我国卒中的死亡率仅次于恶性肿瘤,居第二位。然而,不论是在欧美国家还是中国,卒中致残率
2、均占第一位。高血压是卒中最重要的危险因素。现在我国约有高血压患者 1 亿 6 千万,18岁以上居民高血压患病率为 18.8%,与 1991 年相比,患病率上升 1%。我国人群高血压知晓率为 30.2%,治疗率为 24.7%,控制率为 6.1%,与1991 年比有所提高,但仍处于较差水平 2。控制血压对于预防卒中的发生和再发十分重要。近年来,新一代降压药物血管紧张素 II 受体拮抗剂(ARB)在卒中的防治中积累了越来越多的证据。因此,有必要确定 ARB 在卒中防治中的地位。2 高血压与卒中2.1 高血压与卒中的相关性:高血压患者发生卒中的风险是对照组的 34.5 倍。有研究表明,收缩压每升高 1
3、O mm Hg(1 mmHg=0.133kPa),缺血卒中发生率增加 47%,出血卒中增加 54%；舒张压升高 5 mmHg,则卒中风险增加 46%。统计报道提示,亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的 1.5 倍。我国卒中发生的危险因素有 40%50%归于高血压3。2.2 管理血压能有效降低卒中发病率:不少研究证实,降压治疗可降低卒中发病率和复发率。2003 年对 29 个抗高血压治疗随机试验的荟萃分析表明4,降压治疗能明显降低缺血性或出血性卒中的相对危险度。收缩压下降 56mm Hg 和(或)舒张压下降 23 mmHg 能使相对危险度(RR)下降 40%。绝对危险度下降 0.5%
4、需要治疗的人数(NNT)=200,意味着每治疗 200 例高血压患者就能预防 1 例卒中患者。对高血压合并糖尿病的患者,其目标血压应当更低BP130/8Omm Hg)。因为卒中的预防效果和降压程度呈线性相关,换言之,当治疗能耐受时,应该将目标血压控制在理想血压 120/8O mm Hg以下5。高血压控制不良是卒中增加的独立危险因素6。正确的血压管理包括从高血压降到目标值高界,进而降到理想目标值,并且尽量使 24h 内血压的波动幅度在 20/8 mm Hg 以内。3 ARB 类药物的概述3.1 概述:ARB 通过选择性阻断血管紧张素 II (Ang II)1 型(AT1)受体,阻断了 AngII
5、 的血管收缩、血压升高、醛固酮分泌，水钠潴留、交感神经兴奋等对机体的不良作用；另一方面,由于反馈性AngII 的合成增加,血液与组织中的 Ang II 水平增高,作用在 2 型(AT2)受体,产生血管扩张、抗细胞增殖、调节细胞凋亡等有利的药理学作用7。3.2 常用 ARB 类:我国已上市的 ARB 类共 6 种(包括缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦酯),依普沙坦已完成临床试验,但未上市。4 ARB 的神经保护作用4.1 肾素-血管紧张素系统在中枢神经系统中的分布:血管紧张素对渗透压、血压有短期及长期的调节作用。脑组织中有完整的肾素-血管紧张素系统,AT1 和 AT2 受
6、体的分布依照不同部位及核团而不同,在多数部位主要分布 AT1 受体8。4.2 动物实验研究:数项研究表明,长时间服用 ARB(坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦)能降低卒中易感性高血压大鼠发生卒中9-10。预先给予缬沙坦 3mg?Kg-1?d-l 可显著减少大脑中动脉闭塞(MCAo)模型小鼠脑缺血后的梗死面积,栓塞 24h 后,缬沙坦治疗组神经功能评分较对照组显著改善11。同样,在 MCAo 模型大鼠脑缺血后,厄贝沙坦治疗组神经功能评分明显好于对照组,且细胞凋亡、小胶质细胞及巨噬细胞活化减少、c-fos/C-jun 表达明显减少12-13。预先给予坎地沙坦干预,在不影响血压的剂量下,治疗组梗死面积缩小
7、、神经功能缺损轻14。应用基因技术的研究表明,ATl 受体阻断剂缬沙坦的作用是通过 AT2 受体激活而发挥的,敲除 AT2 受体则缬沙坦的有效作用被逆转15。动物实验证据均支持 ARB 对卒中的神经保护作用独立于降压作用。5 ARB 用于卒中的一级预防 卒中的一级预防指对未发生卒中者,针对可治性卒中危险因素进行合理治疗,以降低卒中发生的可能性。高血压、左心室肥厚、心房颤动、糖尿病等为卒中的可控制危险因素。大规模临床试验证实ARB 在有效降低并控制血压、逆转左心室肥厚、防治糖尿病以及预防心房颤动方面均有肯定的作用。5.1 控制血压:高血压是脑出血和脑梗死最重要的危险因素。美国国家高血压预防、诊断
8、、评价与治疗联合委员会第 7 次报告、欧洲高血压指南和我国高血压防治指南均明确指出,ARB 类与利尿剂、自阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等均为治疗高血压的一线药物。与其他种类的抗高血压药物相比,ARB 类至少具有同等有效的降压作用16。5.2 ARB 在卒中一级预防中循证医学证据:JIKEI HEAART 研究17采用前瞻性、随机分组、开放平行对照、盲法终点判断的研究设计,是亚洲最大规模的心血管临床研究之一,在日本共人选 3081 例高血压、冠心病和(或)心力衰竭(心衰)患者,缬沙坦与非 ARB 药物的治疗相比较,主要研究终点为心血管发病率和病死率的复合终点包括措卒中、短
9、暂性脑缺血发作、心肌梗死、慢性心衰或心绞痛、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酣成倍升高或行透析治疗。结果显示:缬沙坦组新发卒中的相对危险度降低 40%,风险比(HR)=0.60(P=0.028,95%CI0.380.95)。 LIFE 研究18是一项随机、双盲、平行对照试验,共纳入9193 例原发性高血压合并左心室肥厚(心脏超声证实)的患者。结果显示:治疗组(氯沙坦组)与对照组(阿替洛尔)相比,主要终点事件(死亡、心肌梗死、卒中)降低 13%,相对危险度(RR)0.87(95%CI0.770.98,P=0.021)。致死性或非致死性卒中,治疗组与对照组 RR 为 0.75(95%CI0.6
10、30.89,P=0.001)。 在 SCOPE 研究19中,4964 例 7989 岁的高血压患者被随机分入对照组或治疗组,对照组使用传统降压药主要为噻嗪类利尿剂,治疗组应用坎地沙坦,平均随访 3.7 年。坎地沙坦治疗组与对照组的非致死性卒中 RR 为 0.72(95%CI0.530.99；P=0.04)；所有卒中事件的 RR为 0.77(95%CI0.581.02；P=0.056)。6 ARB 用于卒中的二级预防 卒中的二级预防是指已经发生一次或多次卒中的患者为了避免再发卒中而进行的预防工作。在 MOSES 研究20中共纳入 1405 例经 CT 或 MRI 证实为卒中的患者,分为依普沙坦治
11、疗组与尼群地平对照组相比较,平均随访 2.5 年,在两组血压无明显区别情况下,主要终点(所有原因的死亡、所有卒中事件和所有心血管事件)的 RR 为0.79(95%CI0.660.96；P=0.014),卒中事件下降 24%。ACCESS 研究2l是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照 II 期临床研究,共有 342 例患者纳入研究,治疗组 175 例给予坎地沙坦,对照组167 例给予安慰剂,结果坎地沙坦组 12 个月累计病死率与安慰剂组相似(P=0.07);坎地沙坦组血管事件发生显著低于安慰剂组(P=0.026),其中致死性和非致死性脑血管事件两组分别为 13 例和 19 例。PROFE
12、SS 研究22是一项正在进行的试验,采用 22 析因设计。患者随机给予替米沙坦或安慰剂，给予氯毗格雷或阿司匹林加缓释双嘧达莫 34 个国家 700 个中心参加研究.计划纳入 18500 例患者。治疗将持续 4 年直到 2100 例患者出现致死性或非致死性的再发卒中事件,首要结局终点是再发卒中事件的时间,次要终点包括血管事件(卒中、心肌梗死、血管性疾病死亡)和新发糖尿病。7 ARB 降压外的临床益处 临床研究发现颈动脉血管的结构病变(增厚、斑块)、代谢综合征、心肌肥厚及心房纤颤(房颤)与卒中有关。ARB 在降压的同时,还有延缓颈动脉内中膜厚度增加.改善胰岛素抵抗、减轻心脏重构,降低房颤发生及复发
13、的作用,从而在预防卒中的发生及再发具有重要意义。7.1 ARB 对颈动脉粥样硬化的影响:颈动脉粥样硬化的进展与卒中直接相关,颈动脉内中膜厚度及动脉斑块形成程度越重,发生卒中风险就越高,颈动脉稳定斑块可使颈动脉血管狭窄产生血流动力学卒中(血流降低的脑低灌注),而颈动脉易损斑块的破裂与造成栓塞性卒中。而 ARB 具有较好的抗动脉硬化效果,在 LIFE 研究的亚组研究23中发现,ARB 治疗组与阿替洛尔相比,在 3 年的随访治疗中 2组的血压降低是一致的,但氯沙坦组颈动脉内膜中层横截面积(IMA)降低显著(P0.05),氯沙坦能使颈动脉内中膜厚度的进展延缓 7.9%,而阿替洛尔组仅有 1.7%的延缓
14、率。SILVHIA 研究24入选了 108 例高血压伴左心室肥厚的患者,分别进人厄贝沙坦与阿替洛尔治疗组,随访 1 年,结果发现血压下降相似的情况下,厄贝沙坦组颈总动脉IMT 明显降低。同时基础研究也证实 ARB 在降压的同时可以降低 PAI的活性和含量,从而提示 ARB 在防治血栓的形成中也可发挥相应的作用。这些机制和临床研究结果对 ARB 长期治疗预防卒中的发生的可能提供了较好的数据。7.2 ARB 对糖代谢的影响:近年研究发现与其他降压药物相比,ARB 类药物在改善糖代谢紊乱方面有其特殊优势。Top 等25研究发现,在原发性高血压患者中存在胰岛素敏感性下降,应用缬沙坦8Omg/d 治疗可
15、以显著降低高胰岛素血症和 HOMA 指数(基于稳态模型的胰岛素敏感性指数),从而改善原发性高血压患者胰岛素敏感性。VALUE 研究26发现,与氨氯地平相比,应用缬沙坦可以降低高血压患者新发糖尿病的风险达 23%。7.3 ARB 对左心室肥厚的影响:众多临床试验已证实左室肥厚与各种心脑事件显著相关,是卒中发生的独立预测因子。高血压伴左室肥厚脑血管不良事件的发生率显著高于无左室肥厚患者。早期有效降压干预可以防止左室肥厚的进展,从而进一步降低心脑血管事件的发生。Yasunari 等27研究发现,应用缬沙坦与氨氯地平治疗高血压患者,在降压疗效相似的情况下,缬沙坦降低左心室肥厚的作用显著优于氨氯地平。在
16、 Val-HEFT 研究28中,应用 ACEI 或 b 受体阻滞剂降压治疗基础上加用缬沙坦或安慰剂,结果证实缬沙坦可逆转左室重构。LIFE 研究29结果显示,在校正了基线和治疗后的血压、心电图后,与阿替洛尔为主的治疗相比,氯沙坦为主的降压治疗。逆转左心室肥厚的疗效更强。7.4 ARB 对于房颤的影响:有研究表明房颤与卒中高度相关,房颤患者发生卒中的危险是无房颤患者的 4 倍,新发房颤患者发生卒中的危险更高。Val-HEFT 研究30显示,血浆 BNP 水平为房颤发生的独立危险因子,而心衰患者缬沙坦较安慰剂显著降低血浆 BNP 水平。亚组分析显示,基线时无房颤的患者缬沙坦显著降低新发房颤37%。LIFE 亚组31研究表明,与阿替洛尔组相比,氯沙坦组患者左心房直径减小更显著(P0.001),新发房颤进一步降低 33%(P0.001),既往有房颤病史者卒中危险也降低 45%(P=0.045)。Fogari 等
