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1、胃癌的化学治疗胃癌的化学治疗一、胃癌的化学治疗概况 手术仍然是根治胃癌的最有效方法，但大部分患者(60 %70 %) 在症状出现之前就已经有了局灶转移或邻近重要器官的转移，使得手术切除变得困难。因此，仅 30%40%的患者可能通过单纯手术治疗而获治愈，其中位生存期为 25 个月，5 年生存率约 30%，大部分患者死于肿瘤再发或远处转移性疾病。化疗作为胃癌辅助治疗的一个重要手段，在临床上有着普遍的应用，但目前来看胃癌的化疗总体有效率较低，只能作为辅助疗法，即一般作为手术的术前、术中和术后的辅助治疗，可以达到以下目的：(1)使病灶局限，以提高手术切除率。(2)减少术中肿瘤细胞播散、种植的机会。(3
2、)根治术后辅助化疗，以消灭可能存在的残留病灶以防止转移和复发。(4)姑息性手术治疗后，可控制病情发展，延长生存期。随着对胃癌的深入研究和化疗药物的研制开发，新化疗策略和新化疗药物已经显示出其较好的治疗前景，并正在通过、期临床的验证。未来临床研究的另一主要目标是获得可以判断预后的标记物。从而制定符合个体差异的辅助化疗及新辅助化疗方案。通过生化技术研究抗肿瘤药物分子作用机制，可能判断治疗的敏感性。可以想象，随着对肿瘤生物学的深入认识，胃癌的化学治疗将更有效，未来的化疗方案将会因人而异，治疗不足或治疗过度的现象将消失。二、化学治疗的使用方法（一）手术或放疗的辅助化疗目前辅助化疗受到重视，因为近年对肿
3、瘤开始转移时间的看法与过去有明显不同。过去认为肿瘤开始时仅是局部疾病，以后才向周围侵犯，先由淋巴道转移，最后经血路全身转移，因此治疗肿瘤的关键是早期将肿瘤彻底切除，手术范围力求广泛。但近年已认识到肿瘤发生后，肿瘤细胞即不断自瘤体脱落并进入血循环，其中的大部分虽能被身体的免疫防御机制所消灭，但有少数未被消灭的肿瘤细胞确会成为复发和转移的根源，因此当临床发现肿瘤并进行手术时，事实上大部分患者已有远处转移。因此手术后应当早期配合全身化疗，抓住大部分肿瘤已被切除的机会，及时消灭已转移的微小病灶。（二）新辅助化疗新辅助化疗是在手术前给予辅助化疗。手术前给予辅助化疗的时间不可能太长，一般给予 3 个疗程左
4、右。它的作用机制可能不同于手术后 612 个疗程的辅助化疗，因此不称为术前辅助化疗，而称为新辅助化疗或诱导化疗。化疗开始越早，产生抗药性的机会就越少，因此近年不少肿瘤如乳腺癌采用新辅助化疗。新辅助化疗的优点有：可避免体内潜伏的继发灶，在原发灶切除后 17 天内由于体内肿瘤总量减少而加速生长；可避免体内残留的肿瘤在手术后因凝血机制加强及免疫抑制而容易转移；使手术时肿瘤细胞活力低，不易播散等。但目前尚不能肯定其是否能提高肿瘤患者长期生存率。（三）腹腔内化疗目前胃肠道肿瘤虽然根治术后生存率有一定的提高，但是由于大多数病例就诊时较晚，术后复发的机会较多，因此采用腹腔内化疗以期减少腹腔内复发。癌肿发展到
5、一定阶段，病变累及浆膜，就可能出现浆膜面癌细胞的脱落，成为腹腔内游离癌细胞，引起腹腔种植。药代动力学显示腹腔内给药的药物浓度明显高于全身给药。腹腔内化疗应在术中或术后早期开始，此时体内肿瘤负荷最小，肿瘤细胞增殖速度相应加快，对化疗敏感；若延缓治疗，肿瘤负荷大，化疗效果差，另外手术时腹腔内粘连松解，而新的粘连尚未形成，药物易达到腹腔内所有的部位。腹腔内化疗主要使用于卵巢癌切除术后有微小的残留病灶、胃肠道癌术后有残留，或有高度复发及转移危险、腹膜间皮瘤等。腹腔化疗给药方法有单点穿刺给药法、留置导管法等。腹腔内化疗的并发症有切口感染，腹膜炎、切口出血、化疗药外漏等。（四）动脉灌注化疗动脉灌注化疗与全
6、身静脉化疗相比有以下特点：局部肿瘤组织药物浓度明显提高，全身体循环药物浓度明显降低。全身副作用明显降低，而局部脏器药物反应相对较重。局部灌注所用化疗药的剂量可以大大提高。疗效明显提高。动脉灌注化疗使用方法主要是将导管插入动脉内并经该导管灌注化疗药物。目前动脉灌注化疗主要用于肝癌的治疗，动脉插管的方法有开腹插管（经胃、十二指肠动脉或经胃网膜右动脉插管）及经股动脉插管。近年来皮下灌注泵的应用大大的简化了动脉灌注的操作。动脉灌注化疗的并发症主要有导管感染、导管堵塞、导管脱落以及化疗本身的并发症如肝功能损害、骨髓抑制等。胃癌化学治疗的常用药物 （一）氟尿嘧啶类（1）5-氟尿嘧啶(5-Fluoroura
7、cil，5-Fu)1957 年由 Dusechinsky 等合成，为嘧啶抗代谢类药物，其化学结构式是在尿嘧啶第 5 位碳上的氢原子代之氟原子。5-Fu 本身并无抗癌作用，在体内需转变为 5-氟-2-脱氧尿苷单磷酸(FdUMP)而起作用。FdUMP 抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，从而阻止尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸尿嘧啶脱氧核苷酸，影响细胞内 DNA 的生物合成，导致细胞损伤和死亡。由于肿瘤组织利用嘧啶能力较正常组织强，因而可杀伤肿瘤细胞。本药为细胞周期特异性药物，对各期增殖细胞都有杀伤作用，并对 G1/S 边界有延缓作用。半衰期为 1020 分钟，主要在肝脏分解代谢。30 余年来。5-Fu 一直是世界
8、上应用最广的抗癌药，也是治疗胃癌的首选和基本用药。治疗胃癌总的有效率为 21。其副作用为骨髓抑制引起的白细胞、血小板减少，停药后 23 周可恢复。此外，还可出现食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应和口唇处皮肤粘膜损害。给药方法有静脉、动脉注入和口服法。1)静脉注入法过去 30 年中提出了不少的用法，标准“冲击”法用 15mg/kg/日，连用 5 天，以后剂量减半。隔日 1 次，总量 710 克。本法毒性较大，只可用于一般情况较好的患者。对先前用过化疗或放疗，或全身状况不佳的病人，宜连用 34 天后改为隔日给药。近年来采用每周12 次的间歇疗法，每次 1.520mg/kg，810 次为一疗程，
9、加入 5葡萄糖溶液 500ml 中静脉滴注，或用生理盐水稀释后静脉推注。国内常用每周 1 次法和连续 5 日法，疗程总量均为 110 克。每周 1 次法：300mg/m2 静注，每周 1 次，6 次为一周期，34 周后重复。连续 5 日法：300mg/m2 加入 5葡萄糖溶液 500ml 中静滴，连用 5 日，每 5 周重复。在用 5-Fu 静脉化疗期问，非常重要的是，每日观察口唇的皮肤粘膜交界处，如发现此处有水泡应立即停药，否则便出现腹泻和白细胞减少。欧美报告静注 5-Fu 治疗胃癌的有效率为2126。日本统计的有效率为 13.329.9。我国统计对进展期胃癌的近期有效率为 23.6，生存期
10、较未治疗的对照组延长。2)动脉注入法 为近年来胃癌多途径化疗的重要进展之一，对晚期胃癌、胃癌肝转移或作为术前辅助性化疗措施，均取得了较好的效果。3)口服法5-Fu 口服后主要在空肠吸收，吸收率个体差别较大，约为静脉注射的 1585。不同剂型的吸收情况有差别，乳剂、注射液口服要比片剂吸收好。1985 年 Curreri 等首先采用口服注射剂 5-Fu 治疗胃癌，效果欠佳。之后，从实验研究和临床应用方面，均做了大量工作。实验研究证明，口服 5-Fu 后，胃组织、门静脉血以及肝脏中的药物浓度均较静脉注射为高。用 3H 或 14C 标记的 5-Fu 口服，发现口服组药物在体内存在的时间皆较静注组长，特
11、别是门静脉中的药物浓度差别更为显著。静注组 1 小时内 5-Fu 急剧下降，2 小时内消失；口服组则 2 分钟时药物迅速出现于门静脉血中，1 小时达高峰，持续高水平到 2 小时，至第 3 小时始下降。文献中还指出，口服 5-Fu 后，抑制 DNA、RNA 合成的作用时间较静脉注射时长，带瘤动物延长生存时问较对照组长 2 倍以上。关于口服 5-Fu 的临床疗效，吴永方综合了近 10 年来的 9 组病例，共 368例并进行了分析，结果是：有效率介于 1365之问，多数在30以上.与静注组的疗效近似；术后 5 年生存率达 50。对照组为 30(P0.05)；晚期胃癌的中位生存期。治疗后平均为 26.
12、4周，但亦有报告有效率仅 38。国外报告与静脉注射标准“冲击”法疗效相近，客观有效率为 2031，还有作者认为口服疗效不如静注者，如 Ansficleds 等的观察结果，口服组有效率为13，而静注组可达 33。关于副作用，口服组主要见于胃肠道，血液学毒性较轻。Batemen 等报告，白细胞减少口服组占 15，静注组为 25；恶心、呕吐口服组为 39，静注组为 31；腹泻口服组为 15，静注组为 8。一般说来，口服 5-Fu 的副反应多能耐受，因而可以作为一种持续治疗方法，对胃癌患者有所裨益。因为口服后，门静脉血浓度较高，故对胃癌肝转移有效，特别是对肝组织中的微小胃癌转移灶治疗作用更为明显。口服
13、剂量，目前尚无统一方案。一般服药量为 3 或 48mg/kg/日，用普通水稀释 1 倍后服用。国内多采用连续口服法，每日 300mg，分 3 次服，总量 1015 克。高轿等应用 5-Fu 脂质乳剂口服法，结果与服用水剂 5-Fu 比较，乳剂口服法所属淋巴结与胃癌组织内药剂浓度增高，组织学效果与药剂浓度呈平行关系。（2）呋哺氟尿嘧啶(喃氟啶、Ftorafur、futraful、tegafur、FT-207)本药为 5-Fu 的掩蔽性化合物(macked compoud)，在体内长时间滞留，缓慢地去掩蔽(unmacked)而释放出 5-Fu，所以其作用机制与氟尿嘧啶相同。1966 年由 Hill
14、er 等合成，1968 年用于临床。口服后主要在空肠和回肠吸收，经门静脉抵达肝脏，不但在肝组织中经细胞色索 P-450 微粒体酶系统分解为 5-Fu，而且也通过局部组织的可溶性酶分解为 5-Fu 而起作用，因而应用呋喃氟尿嘧啶分解的 5-Fu 并不全部经血循环而达靶组织起作用。实验证明，呋哺氟尿嘧啶的活性成份 5-Fu 具有长时间持续作用的特点。由于该药毒性低、化疗指数为氟尿嘧啶的 2 倍，且口服或直肠内给药吸收较好，在血和组织中维持一定浓度，因此成为近年治疗胃癌的常用药物，并有取代口服5-Fu 片剂的趋势。治疗胃癌总的有效率为 31。1)口服法近年在日本及国内广泛使用，口服 2 小时内胃癌组
15、织中药物浓度达到高峰，吸收率达到 8592。但长期用吸收率下降到 50左右。口服每日 1224mg/kg(600-1200mg)，饭后分 23 次服用。或者每次100150mg/m2，每日 34 次，总量 40 克。日本报告平均有效率18.85(11.531.6)。副作用主要为消化道反应，食欲不振、恶心、呕吐占三分之一左右，血小板减少及白细胞降低者不及10。出现口腔炎时应予注意。近年来日本比较推崇将呋喃氟尿嘧啶作为术后辅助化用药，成人每天 500mg，分次连续服用，直到出现副作用时为止。有报告称连续服用 12 个月，而无严重副作用发生。2)直肠内给药藤田实验证明，FT-207 在直肠容易吸收。
16、FT-207、5-Fu 在血液中浓度可长时间维持。木村等首先将 FT-207 制成脂溶性基质栓剂，每剂500、750、1000mg，国产为每剂 500mg，融点 36.637，放入直肠内 35 分钟液化。一般采用每日 5001000mg，一次或分二次坐入，总量 20-60 克，客观有效率为 26.033.3，生存期较口服法长。对腹腔淋巴结转移、肝转移、腹腔转移及恶性腹水也有效果。本法对血象影响轻微，消化道反应少，尤其适用于因恶心、呕吐、食欲不振而不能口服者。3)静脉注入法注射剂为每 10ml 含 FT-207 400mg，每次用量 1020mg/kg，或400500mg/m2，每日 1 次，加入 5等渗糖或生理盐水 300500ml静脉滴注，总量 2040 克。国外报告，静注每剂量为 6001 200mg者，客观有效率为 17.1，10004000mg 者，有效率 31.0。静脉注入法国内少用。替吉奥
