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1、ADVANCEADVANCE 研究研究: :在优化降压方案中寻找最佳药物组合在优化降压方案中寻找最佳药物组合 上海交通大学医学院瑞金医院心脏科 施仲伟高血压是最主要的心血管病患病危险因素之一,各项大型临床研究也已证实,通过药物控制高血压可有效降低心血管事件的发生率,进而降低相关死亡率和致残率。另外,已有证据表明,心血管事件的减少与血压降低程度密切相关,而并非取决于采用哪类降压药物。因此,各国的指南中均将严格控制血压作为预防心脑血管事件的根本。高血压药物治疗进入优化降压时代高血压的全球发病率高达 31.3%,美国这样的发达国家高血压的控制率也仅有 27.4%。2004 年我国卫生部公布的调查结果
2、显示,中国高血压患者血压控制率仅为 6.16%。面对全球高血压控制不良的严峻形势,世界高血压联盟于 2006 年呼吁,降压达标是高血压治疗的关键。尽管各国的高血压指南均已明确指出,多种降压药物联合治疗可提高血压的达标率,然而高血压治疗的现状让人们不得不承认,降压达标之路并非如此简单。其原因之一是降压药物的组合或联用方案很多,而指南并未对之做出明确规定,因此,医师常仅凭个人经验选择治疗方案,而不能真正采用最佳联合治疗。2004 年后,随着 VALUE、ASCOT 等大型临床试验结果的公布,比较理想的降压联合治疗方案终于浮出水面:以长效二氢吡啶类钙拮抗剂(CCB)为基础,联合使用血管紧张素转换酶抑
3、制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的降压治疗方案,降压作用更强、副作用更少、心血管保护效益更好,总体疗效很可能优于联用传统降压药物利尿剂和 受体阻滞剂。这些进展表明,高血压的药物治疗开始进入优化降压方案的时代。长效二氢吡啶类 CCB:优化降压治疗基础药物与短效制剂不同,长效二氢吡啶类 CCB 一直是治疗高血压的重要药物,它的降压作用强,患者的临床获益也在 Syst-Eur、INSIGHT、ALLHAT和 ACTION 等多项大规模随机临床试验中得到证实。近年来 CCB 在降压药物中的相对地位不断提高,2003 年公布的美国 JNC-7 指南指出,二氢吡啶类 CCB 是唯一的一类没
4、有绝对禁忌证的降压药物,适用于不同类型的高血压患者。2006 年英国国立健康研究所(NICE)和英国高血压学会(BHS)联合发布的成人高血压防治指南,将 CCB 确定为联合降压治疗的基础用药之一:对55 岁的中老年高血压患者,推荐将 CCB 作为一线治疗用药。长效二氢吡啶类 CCB 可与 ACEI、ARB、 受体阻滞剂或利尿剂等其他各类降压药物配伍使用,产生协同降压作用,因此可作为优化降压治疗方案的基础药物。ADVANCE 研究:在优化降压达标治疗方案中选择更优以长效 CCB 为基础的联合降压治疗方案,特别是 CCB 与 ACEI/ARB 联用,正在成为大多数专家认可的一种优化降压方案。但是,
5、既往尚无临床试验结果表明,将哪种长效 CCB 作为优化降压方案的基础药物更好。在日本,CCB 是最常使用的降压药物,硝苯地平控释片(拜新同)和氨氯地平是应用最多的两种 CCB;ARB 由于安全性良好,近年来应用越来越多,成为用量仅次于 CCB 的抗高血压药物。为评价哪种 CCB 和 ARB 联合治疗更有效,日本专家们进行了一项长效 CCB 配伍 ARB 治疗原发性高血压的临床试验,选择硝苯地平控释片和氨氯地平作为基础药物,以缬沙坦作为配伍用药,比较了两种治疗方案的降压效果。这项名为 ADVANCE 的研究在选择更优化的高血压药物治疗方案方面进行了有益的尝试,其结果于2006 年 10 月发表在
6、 Hypertension Research。ADVANCE 是一项随机、双盲、多中心的临床研究,目的是比较两种重要长效 CCB,即硝苯地平控释片配伍缬沙坦,或氨氯地平配伍缬沙坦这两种方案在亚洲地区原发性高血压患者人群中的降压效果及治疗成本(费用效益比)。研究纳入的患者均为 2079 岁的中、重度原发性高血压患者,他们未经治疗时收缩压160 mmHg 或舒张压100 mmHg,或虽经治疗但血压仍未达标(收缩压150 mmHg 或舒张压95 mmHg)。剔除标准包括血压200/120 mmHg、继发性高血压、过去 6 个月内有冠心病或脑血管病病史,患恶性肿瘤、心力衰竭和双侧肾动脉狭窄等。共有 5
7、14 例高血压患者被纳入试验,经 2 周不用降压药物的洗脱期后,参试患者被随机分入硝苯地平控释片组(250 例)或氨氯地平组(264例),接受为期 16 周的双盲治疗。治疗分四个阶段,各年龄组患者降压目标值分别为:2059 岁患者130/85 mmHg、6069 岁患者140/90 mmHg、7079 岁患者150/90 mmHg。最初 4 周内,两组分别单独使用日本当局批准的常规剂量硝苯地平控释片(20 mg/d)或氨氯地平(2.5 mg/d),每日 1 次,若血压未能达标,则在随后的 4 周中加用缬沙坦 40 mg/d。对仍未达标者,则将硝苯地平或氨氯地平的剂量加倍,再治疗 4 周,如仍不
8、能达标,要在最后 4 周中将缬沙坦剂量加倍。患者在任一阶段中血压达标,均要维持治疗至试验结束。研究有两个主要终点:治疗结束时的血压达标率;16 周的平均治疗费用。研究结束时,硝苯地平控释片组患者的平均血压从基线时的 159/99 mmHg 降至 128/80 mmHg,氨氯地平组从 160/101 mmHg 降至 135/86 mmHg(图 1),硝苯地平控释片组与氨氯地平组患者收缩压平均降低幅度分别为 33.80.8 mmHg 和 27.10.8 mmHg(P0.05),舒张压平均降低幅度分别为 20.60.6 mmHg 和 15.50.5 mmHg(P0.05)。因此,硝苯地平控释片组患者
9、收缩压和舒张压的降低幅度均显著大于氨氯地平组(图 2),且硝苯地平控释片更强的降压作用在最初 4 周单独使用 CCB 的阶段中已非常明确。研究结束时,硝苯地平控释片组和氨氯地平组患者的收缩压达标率分别为 69.8%和 48.5%(P0.001),舒张压达标率分别为 75.1%和50.0%(P0.001),收缩压和舒张压均达标的比率分别为 61.2%和 34.6%(P0.001)(图 3)。硝苯地平控释片组与氨氯地平组患者出现心悸、水肿、头痛、头晕、胃肠道反应和潮热等不良反应的比率均无显著差异(P=0.07)。硝苯地平控释片组的人均治疗费用显著低于氨氯地平组。硝苯地平控释片:良好降压效果缘于高科
10、技控释技术硝苯地平控释片良好的降压疗效缘于硝苯地平分子与高科技控释技术的完美结合。硝苯地平的降压作用较强是众所周知的,但普通制剂的作用时间短、血浆药物浓度波动较大、不良反应较多,一直颇受诟病。硝苯地平控释片采用独特的激光打孔渗透泵控释系统,药物进入体内后会以恒定的速率适量释放硝苯地平分子,从而保持血浆药物浓度的稳定,完全改变了硝苯地平普通制剂的药代动力学特性。硝苯地平控释片使收缩压和舒张压降低的谷峰比值分别高达 101.8%和 88.2%,保证了该药能够在 24 小时内持续平稳地控制血压。血浆药物浓度的高度稳定性还使硝苯地平控释片的不良反应显著减少。1998 年加拿大的一项对比研究表明,硝苯地
11、平控释片不会引发心率加快和血浆去甲肾上腺素水平持续增高,表明该药使用的控释技术使其不会激活交感神经。ADVANCE 研究的结果进一步提示,以硝苯地平控释片为基础的降压方案可能优于以氨氯地平为基础的方案。高血压治疗的关键仍然是降压达标。随着降压药物逐渐增多,高血压的药物治疗开始进入选择优化治疗方案的时代,以长效二氢吡啶类CCB 为基础的降压治疗策略已经显示出优越性。ADVANCE 研究结果提示,不同的长效 CCB 疗效不尽相同,硝苯地平控释片与 ARB 联合治疗方案优于氨氯地平与 ARB 合用,因为硝苯地平控释片(拜新同)方案使收缩压和舒张压降低的幅度更大,从而显著提高收缩压、舒张压以及整体血压的达标率。与此同时,两种方案的安全性相当,而硝苯地平控释片组的临床费用显著较低,费用效益比更趋合理。(参考文献从略)
