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第十七章血卟啉系统

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第十七章血卟啉系统第一节概述卟啉是血红素合成的重要组成部分血红素(一种含铁的色素, 参与血红蛋白的组成)存在于机体内所有组织血红素生物合成途径包括8 种不同的酶参与8 步合成步骤 , 第 1 个酶和最后3 个酶存在于线粒体中, 而中间步骤中的酶存在于胞液中1.δ- 氨基 -r- 酮戊酸 (ALA) 合成酶是血红素生物合成途径的第一个酶,它催化甘氨酸和琥珀酰辅酶A 聚合成ALA该酶积聚粒体的内膜且需要5′ - 磷酸吡哆醛作为辅酶,不同的基因把红细胞和非红细胞的ALA 合成酶进行编码2.ALA脱水酶存在于胞液中, 它使 2 分子的ALA 脱去 2 分子的水而合成单吡咯和胆色素原 (PBG). 铅抑制ALA 脱水酶 , 是由于它取代了酶中的锌( 酶活性所必需的金属).琥珀酰丙酮是一种ALA的结构类似物, 它是最强的酶抑制剂, 可见于遗传性酪氨酸血症病人的尿和血中3.PBG脱氨酶催化 4 分子 PBG聚合产生线性四吡咯(HMB ),有两个PBG脱氨酶的同功酶: 一个只存在于红细胞中, 而另一个则存在于非红细胞中. 这两种PBG脱氨酶的同功酶是由不同的信使RNAs(mRNAs)进行编码, 这些 mRNAs是由一个单基因通过交替的转录和嫁接而被转录。

4.尿卟啉原Ⅲ聚合酶催化 HMB 形成尿卟啉原Ⅲ, 这涉及分子内重排和影响D环的定向, HMB分子最右边的吡咯环见大环闭合形成尿卟啉原Ⅲ当该酶缺乏时,HMB 则自发环化 , 没有反向的D环 , 而形成尿卟啉原Ⅰ5.胞液中尿卟啉原脱羧酶:催化尿卟啉(8 个羧基的卟啉) 中羧甲基侧链的4 个羧基连续脱去产生7 个羧基卟啉,6 个羧基卟啉,5 个羧基卟啉, 最后形成粪卟啉原Ⅲ( 一个 4 个羧基的卟啉) ,此酶也能催化尿卟啉原Ⅰ形成粪卟啉原Ⅰ6.哺乳动物细胞中的粪卟啉原氧化酶是一种线粒体酶, 它催化粪卟啉原Ⅲ的吡咯环 A和 B上的丙基脱去羧基和2 个氢成为这些位置上的乙烯基而形成原卟啉原这种酶不能代谢粪卟啉原Ⅰ7.原卟啉原Ⅸ氧化为原卟啉Ⅸ是由原卟啉原氧化酶起中介作用, 该酶催化原卟啉原Ⅸ中心脱去6 个氢原子8.亚铁螯合酶催化铁嵌入原卟啉, 是血红素生物合成的最后一步,该酶并非对铁有特异性, 它也能催化一些其他金属的嵌入例如锌血卟啉病为常染色体显性遗传性疾病,是由于遗传缺陷造成血红素生物合成途径中的酶缺乏导致卟啉产生和排泄异常所引起的代谢性疾病在卟啉代谢合成胆红素过程中,由于卟胆原合成酶缺乏,卟胆原不能代谢而在体内积聚,卟啉或其前体[ 如 δ- 氨基 -r-酮戊酸 (ALA) 和卟胆原 (PBG)] 产生、排泄增加,使胆红素合成减少,可通过反馈作用使ALA 合成酶活性增加,结果δ - 氨基酮戊酸和卟胆原在体内产生增多,进而引起本病的发作。

血卟啉病- 临床分类:1、红细胞生成性血卟啉病 2 、肝性血卟啉病,肝性血卟啉病又分4 种类型即:(1)急性间歇性卟啉病(AIP):为卟胆原(PBG )脱氨酶缺乏所致;(2)迟发性皮肤型;(3)混合型;(4)隐匿型第二节血卟啉代谢的测定一、尿中PBG含量测定 Watson-Schwarz试验(一)概念卟胆原(PBG )为卟啉代谢合成胆红素过程中的重要物质在卟啉代谢合成胆红素过程中,由于卟胆原合成酶缺乏,卟胆原不能代谢而在体内积聚,卟啉或其前体[ 如δ- 氨 基 -r-酮 戊 酸 (ALA) 和 卟 胆 原 (PBG)] 产 生 、 排 泄 增 加 二 甲 氨 基 苯 甲 醛 试 验(Watson-Schwartz试验 ) 是检查尿PBG的一种简单可靠的方法该试验是定性试验,已被广泛用于检测尿中过多PBG 此试验有特异性,对诊断较有意义,并可检出无症状的基因携带者二)方法留取新鲜尿标本送检三)正常参考值卟啉定性:阴性四)注意事项尿胆原或吲哚与此试剂也产生红色,但这两种物质加氯仿或丁醇振摇后,红色被这种溶剂提去,而PBG的红色仍在水层中尿滞留24h 后卟胆原试验可呈假阴性多种药物如巴比妥类、格鲁米特、甲丙氨酯、利眠宁、磺胺类、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯妥英钠、苯甲琥胺、丙咪嗪、麦角制剂、灰黄霉素和氯霉素等可增强ALA合成酶的作用,故检查前须禁用。

五)临床评估Watson-Schwarz 试验可检出200μg/L 尿该试验是定性试验,常作为初筛试验1)急性间歇型本病急性发作时,此试验经常呈强阳性反应,在缓解期通常也是阳性的,但有时也可阴性2)隐性病例此试验的结果为弱阳性或阴性对此种反应阴性的病人必须用层析法定量测定尿中ALA及 PBG ,方可做出诊断 3)症状性卟啉尿卟啉尿是指尿中排出过多的卟啉这些卟啉物质并不产生各种卟啉病的症状,因此,卟啉尿不是卟啉病症状性卟啉尿以粪卟啉为主,尿卟啉不显著卟啉前体不增多,尿PBG试验阴性肝脏疾病、结缔组织病、多种血液病等均可引起症状性卟啉尿 4)铅中毒、溶血性贫血、缺铁性贫血等也可见尿PBG阳性二、尿卟胆原(PBG )和 δ - 氨基 - γ- 酮戊酸( ALA)的测定(一)概念尿卟胆原( PBG )和 δ - 氨基 - γ- 酮戊酸( ALA )为卟啉代谢合成胆红素过程中的重要物质在卟啉代谢合成胆红素过程中,由于酶的缺乏,使卟啉或其前体[ 如 δ- 氨基 -r-酮戊酸 (ALA) 和卟胆原 (PBG)] 产生、排泄增加尿中ALA和 PBG定量检查,最可靠的诊断依据是用层析法测定尿中ALA及 PBG的含量,特别是对发作间歇期和隐性病例。

ALA和 PBG可比正常人增加100 倍以上,在间歇期虽然减少,但比正常人仍高PBG定量对于基因携带者的诊断比ALA定量更有意义 在急性发作期, PBG排泄量 50~200mg/d, ALA排泄量为20~100mg/dALA 和 PBG测定值常随临床症状改善而下降对发作期病例,在临床工作中如能得到二甲氨基苯甲醛试验的阳性结果,就能确立诊断二)方法准确留取并记录24h 尿量三)正常参考值24h 尿 PBG排出量为0~ 4mg ;24h 尿 ALA排出量为0~ 7mg 四)临床评估卟啉病最可靠的诊断依据,特别是对发作间歇期和隐性病例1. 急性间歇型刚留取的尿颜色大多正常,但若将尿置于直接日光中,尿逐渐变成暗红色, 甚至变成黑色 这是 PBG在光的作用之下转变成红色的尿卟啉和卟胆素的结果产生的尿卟啉有特殊的光谱,在紫外线照射下发出红色荧光如将尿液变成强酸性,煮沸 30min,尿色迅速变成暗红色或棕红色二甲氨基苯甲醛试验( Watson-Schwartz 试验 ) 是检查 PBG的一种简单可靠的方法[1]最可靠的诊断依据是用层析法测定尿中ALA及 PBG的含量,特别是对发作间歇期和隐性病例2. 迟发性皮肤型尿中 ALA及 PBG的排泄并不增多。

粪中粪卟啉常明显增多,原卟啉正常或中等度增多大多数病人没有贫血,少数病人可有轻度红细胞增多因患者常有肝病,尿胆原可能阳性,血清转氨酶可增高,磺溴酞钠的排泄常低于正常3. 混合型或变异型最主要的实验室发现是在发作和缓解期即整个病程中胆汁及粪中含有大量粪卟啉和原卟啉,即使症状很轻微或在儿童期,也有同样发现在急性发作时,尿中 ALA 、 PBG均明显增多,有时尿卟啉和粪卟啉也明显增多4.遗传性粪卟啉型本病患者粪中虽亦有大量粪卟啉排出,但原卟啉的含量一般都较低急性发作时,尿中也可有大量尿卟啉、粪卟啉、ALA 和 PBG 恢复期可变为正常尿中卟啉成分的定量检查有助于各型卟啉病之间的鉴别见下表17-1 )[2] 疾病ALA PBG CP(粪卟啉) UR(尿卟啉)先天性红细胞生成性卟啉病正常正常↑↑↑急性间歇性卟啉病(急性发作)↑↑↑↑↑正常或↑混合性卟啉病(慢性)正常正常正常或↑正常或↑混合性卟啉病(急性)↑↑↑↑↑↑遗传性卟啉病(急性)正常或↑正常或↑↑正常铅中毒正常或轻度↑↑↑正常或轻度↑症状性卟啉病正常正常↑↑↑三、测定红细胞卟胆原脱氨酶的活性急性间歇型卟啉病是尿卟啉原合成酶部分缺乏,即卟胆原脱氨酶缺陷引起,患者肝细胞,淋巴,皮肤,上皮,羊膜及红细胞内卟胆原脱氨酶活性仅为正常人50% ,致使卟胆原转为尿卟啉原途径受阻,同时由于ALA合成活性增强表现卟胆原和ALA 在体内蓄积。

疑诊皮肤性卟啉病时应检测血卟啉,红细胞酶测定是第二线试验,平常不作,只在相关筛查试验异常时才作目前有关此酶的相关研究较少王忠超, 孙晓娟)参考文献1. Andeson KE. The porphyries in Cecil Textbook of Medicine.22th ed Philadelphia: WB Saunders Co.2004, 1292– 1300. 2. 陈灏珠 . 实用内科学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2005,1089-1095. 。

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