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1、常见代谢性骨病临床和分子诊断常见代谢性骨病临床和分子诊断上海交通大学附属第六人民医院上海交通大学附属第六人民医院 骨质疏松和骨病科骨质疏松和骨病科 & & 骨代谢病和遗传研究室骨代谢病和遗传研究室 章章 振振 林林代谢性骨病的常规诊断：代谢性骨病的常规诊断：1 1、临床表现、临床表现 2 2、骨骼放射学表现、骨骼放射学表现 3 3、血等生化检查、血等生化检查 4 4、病理检查、病理检查1 1、基因诊断基因诊断(gene(gene diagnosis)diagnosis)又称又称DNADNA诊断诊断，是利用是利用 DNADNA重组技术重组技术，直接从直接从DNADNA水平来检测人类疾病的新的水平
2、来检测人类疾病的新的 诊断手段诊断手段，是以探测基因的存在是以探测基因的存在，分析基因的类型和分析基因的类型和 缺陷及其表达功能是否正常缺陷及其表达功能是否正常，从而达到诊断疾病的一从而达到诊断疾病的一 种方法种方法2 2、是继形态学是继形态学、生物化学和免疫这诊断之后的第四代生物化学和免疫这诊断之后的第四代 诊断技术诊断技术，它的诞生和发展得益于分子生物学理论和它的诞生和发展得益于分子生物学理论和 技术的迅速发展技术的迅速发展何谓基因诊断？何谓基因诊断？分子诊断的价值：分子诊断的价值：1、对于那些常规手段无法确诊或者诊断模糊、对于那些常规手段无法确诊或者诊断模糊 的病例有重要价值的病例有重要
3、价值 2、有助于治疗的选择和预后的判断、有助于治疗的选择和预后的判断 3、判断出生遗传风险、判断出生遗传风险 4、进行干预：产前诊断、进行干预：产前诊断临床开展的制约点：临床开展的制约点：1 1、尚无有收费项目、尚无有收费项目 2 2、费用相对贵、费用相对贵 3 3、实验室设备要求、实验室设备要求将来可能从科研走进临床将来可能从科研走进临床代谢性骨病内分泌学内分泌学儿科学儿科学 骨科学骨科学 ?由于营养缺乏、内分泌失调、肾脏疾病、遗传缺陷等由于营养缺乏、内分泌失调、肾脏疾病、遗传缺陷等 因素，引起骨代谢紊乱、导致全身弥漫性骨骼损害，因素，引起骨代谢紊乱、导致全身弥漫性骨骼损害， 即代谢性骨病即
4、代谢性骨病代谢性骨病所属疾病很多，代谢性骨病所属疾病很多， 有数百种有数百种 骨质疏松为最常见骨质疏松为最常见大多数发生于成人或者儿童大多数发生于成人或者儿童代谢性骨病发病形式：代谢性骨病发病形式：遗传性遗传性散发性散发性体格检查体格检查一般实验室检查：一般实验室检查：血、尿常规、血、尿常规、ESRESR、肝肾功能、血、肝肾功能、血CaCa、P P、ALPALP等等常规检查：常规检查：DXADXA骨密度检测骨密度检测X X线检查胸椎、腰椎等线检查胸椎、腰椎等骨转换指标检测：骨转换指标检测：如尿钙、血如尿钙、血BGPBGP、PTHPTH、 NTXNTX、CTXCTX、PYDPYD等等双能双能X线
5、吸收仪线吸收仪(DXA)检查骨密度检查骨密度Hologic DelphiGE Lunar Prodigy 成骨不全属于代谢性骨病成骨不全属于代谢性骨病成骨不全成骨不全成骨不全（成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI）又称脆骨病，）又称脆骨病， 是遗传性代谢性骨病是遗传性代谢性骨病群体发病率约为群体发病率约为l/15 000至至1/25000，中国人群没有确切发病率，中国人群没有确切发病率， 有报告约为有报告约为0.04 目前临床主要依据临床表现和目前临床主要依据临床表现和X线表现来诊断线表现来诊断 临床表现：以骨脆性增加，结缔组织异常为特点临床表现：以骨脆性增加，结缔组
6、织异常为特点 包括蓝巩膜、易骨折、骨骼畸形、生长迟缓、个矮、牙质生成不包括蓝巩膜、易骨折、骨骼畸形、生长迟缓、个矮、牙质生成不 全、耳聋等全、耳聋等病情的严重程度，个体差异极大，轻重不等，严重者心肺功能病情的严重程度，个体差异极大，轻重不等，严重者心肺功能 衰竭，甚至死亡；有的在宫内就死亡衰竭，甚至死亡；有的在宫内就死亡成骨不全是典型的骨质量下降的疾病成骨不全是典型的骨质量下降的疾病成骨不全分类和特点成骨不全分类和特点类型类型临床严临床严 重程度重程度临床特征临床特征相关突变相关突变I I轻度或轻度或 无畸形无畸形正常身高或稍矮；蓝色巩膜；无牙质生成不全正常身高或稍矮；蓝色巩膜；无牙质生成不全
7、COL1A1COL1A1合成提前终止合成提前终止IIII胚胎期胚胎期 致死致死出生前后多发肋骨及长骨骨折，串珠样肋骨，长骨出生前后多发肋骨及长骨骨折，串珠样肋骨，长骨 宽而弯曲，颅骨密度低；深蓝色巩膜宽而弯曲，颅骨密度低；深蓝色巩膜COL1A1COL1A1或或COL1A2COL1A2基因突基因突 变导致甘氨酸被替代变导致甘氨酸被替代IIIIII严重畸严重畸 形形身材矮小；三角形脸；严重脊柱侧凸；淡蓝色巩膜；身材矮小；三角形脸；严重脊柱侧凸；淡蓝色巩膜； 牙质生成不全牙质生成不全COL1A1COL1A1或或COL1A2COL1A2基因突基因突 变导致甘氨酸被替代变导致甘氨酸被替代IVIV中度畸中
8、度畸 形形中度矮小；轻度或中度脊柱侧凸；灰色或白色巩膜；中度矮小；轻度或中度脊柱侧凸；灰色或白色巩膜； 牙质生成不全牙质生成不全COL1A1COL1A1或或COL1A2COL1A2基因突基因突 变导致甘氨酸被替代变导致甘氨酸被替代V V中度畸中度畸 形形轻度或中度矮小；桡骨头脱位；骨间膜矿化；骨痂轻度或中度矮小；桡骨头脱位；骨间膜矿化；骨痂 增生；白色巩膜；无牙质生成不全增生；白色巩膜；无牙质生成不全未知未知VIVI中度至中度至 重度畸重度畸 形形中度矮小，脊柱侧凸；前骨质累积；鱼鳞状骨板；中度矮小，脊柱侧凸；前骨质累积；鱼鳞状骨板； 白色巩膜；无牙质生成不全白色巩膜；无牙质生成不全未知未知V
9、IIVII中度畸中度畸 形形身材稍矮；肱骨和股骨短；髋内翻；白色巩膜；无身材稍矮；肱骨和股骨短；髋内翻；白色巩膜；无 牙质生成不全牙质生成不全未知未知但是，临床依据上述特点很难分型但是，临床依据上述特点很难分型Sillence 1979 Glorieux 2000；2002遗传方式：遗传方式： 1 1、常显、常显 - 90%90% 2 2、常隐、常隐 10%10%成骨不全致病基因：成骨不全致病基因：1、I 型胶原型胶原1链（链（ COL1A1 ）- 常显遗传常显遗传2、I 型胶原型胶原2链（链（ COL1A2）-常显遗传常显遗传3、软骨相关蛋白（、软骨相关蛋白（CRTAP) -常隐常隐4、脯氨
10、酸羟化酶（、脯氨酸羟化酶（LEPRE1) -常隐常隐I型胶原由型胶原由2条条1链和链和1条条2链拧成紧密的螺旋结构而组成，链拧成紧密的螺旋结构而组成， 胶原肽链的螺旋部分胶原肽链的螺旋部分 由甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸三联体不间断的重复所构成由甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸三联体不间断的重复所构成CRTAP、LEPRE1是是2007年才发现年才发现 CRTAP是胶原脯氨酰是胶原脯氨酰3端羟基化作用时所必需，可能直接或间接参与胶原螺旋的组合端羟基化作用时所必需，可能直接或间接参与胶原螺旋的组合Cell 2007成骨不全确诊靠基因突变检测成骨不全确诊靠基因突变检测1、对于那些常规手段无法确诊或者诊断模糊、
11、对于那些常规手段无法确诊或者诊断模糊 的病例有重要价值的病例有重要价值 2、有助于治疗的选择和预后的判断、有助于治疗的选择和预后的判断 3、判断出生遗传风险、判断出生遗传风险 4、进行干预：产前诊断、进行干预：产前诊断基因诊断的价值：基因诊断的价值：发病形式：发病形式： 多为家族性，部分是散发多为家族性，部分是散发对于散发病例，症状不典型，诊断很困难对于散发病例，症状不典型，诊断很困难病例介绍：病例介绍：1 1、患者，男，、患者，男，4040岁，辽宁人岁，辽宁人 2 2、非近亲结婚，足月顺产、非近亲结婚，足月顺产 3 3、1010岁出现偶尔小腿抽搐，查血钙、岁出现偶尔小腿抽搐，查血钙、ALPA
12、LP、PTHPTH正常，血正常，血P P有时低，有时低， 具体不详，给予钙剂和维生素具体不详，给予钙剂和维生素D D等后，上述症状缓解等后，上述症状缓解 4 4、1313岁常背痛，岁常背痛，X X线提示：胸腰椎多发压缩性骨折；线提示：胸腰椎多发压缩性骨折；2525岁后曾用岁后曾用 密钙息等治疗密钙息等治疗 5 5、3737岁刮胡子时，发现右下颌部位塌陷，岁刮胡子时，发现右下颌部位塌陷，X X线和线和CTCT等提示：等提示： 下颌骨局部缺损下颌骨局部缺损 6 6、目前常背痛，体检无兰巩膜，身高：、目前常背痛，体检无兰巩膜，身高：153cm153cm，体重，体重56kg56kg， T T、E2E2
13、、FSHFSH、LHLH均正常均正常 7 7、骨密度检查：、骨密度检查：L1L1- -4 0.544(Z4 0.544(Z值值- -4.04.0）、）、NECK 0.844(ZNECK 0.844(Z值值- -0.50.5） 8 8、父母和一弟身体健康，家族中无类似病史、父母和一弟身体健康，家族中无类似病史X线检查：线检查：胸腰椎多发压缩性骨折胸腰椎多发压缩性骨折下颌骨缺损下颌骨缺损依据不足？！依据不足？！ 基因诊断：基因诊断： COL1A1COL1A1基因突变检测基因突变检测怀疑成骨不全：怀疑成骨不全：位于外显子位于外显子48，错义突变：，错义突变：GCC(Ala1245)ACC(Thr)引
14、发思考：该病例长期当骨质疏松治疗，引发思考：该病例长期当骨质疏松治疗， 基因突变以确诊基因突变以确诊1、散发病例、散发病例2、临床表现不典型、临床表现不典型临床要加以鉴别诊断临床要加以鉴别诊断 蓝巩膜蓝巩膜 多次骨折导致身材矮小畸形；耳聋多次骨折导致身材矮小畸形；耳聋 BMDBMD下降下降 骨骼表现：呈囊性或蜂窝样改变，长骨皮质缺损骨骼表现：呈囊性或蜂窝样改变，长骨皮质缺损 毛糙、肋骨变细、牙槽板吸收、脊椎侧弯、颅骨菲薄毛糙、肋骨变细、牙槽板吸收、脊椎侧弯、颅骨菲薄 多发性骨折、肿瘤性骨痂多发性骨折、肿瘤性骨痂 血钙、磷、血钙、磷、AKPAKP一般正常，少数一般正常，少数AKP AKP 也可高
15、也可高典型临床表现典型临床表现1、明确诊断、明确诊断 2、阐明发病机制、阐明发病机制 3、指导治疗和预后、指导治疗和预后 4、进行干预，开展产前诊断，降低发病风险、进行干预，开展产前诊断，降低发病风险结合临床，开展基因突变检测，意义重大：结合临床，开展基因突变检测，意义重大：临床开展的制约点：临床开展的制约点：1 1、尚无有收费项目、尚无有收费项目 2 2、费用相对贵、费用相对贵 3 3、实验室设备要求、实验室设备要求将来可能从科研走进临床将来可能从科研走进临床成骨不全的治疗成骨不全的治疗 无有效治愈方法；骨折的处理；骨骼畸形矫正无有效治愈方法；骨折的处理；骨骼畸形矫正 药物治疗：二膦酸类药物
16、药物治疗：二膦酸类药物治疗目的：增加骨密度，增加骨强度，治疗目的：增加骨密度，增加骨强度，降低骨折发生降低骨折发生Prolonged bisphosphonate release after treatment in children. N J E M 2007 治疗的评论：治疗的评论：二膦酸类药物是目前成骨不全治疗的最好选择二膦酸类药物是目前成骨不全治疗的最好选择骨软化症骨软化症/佝偻病佝偻病骨软化症和佝偻病骨软化症和佝偻病 - 指新形成的骨基质不能正常矿化的指新形成的骨基质不能正常矿化的 一种代谢性骨病一种代谢性骨病骨软化症骨软化症-发生在骨骺生长板闭合以后发生在骨骺生长板闭合以后佝偻病佝偻病 -闭合以前闭合以前磷的代谢磷的代谢诊诊断断 症状：骨痛、无力、行走困难症状：骨痛、无力、行走困难 ( (自发骨折自发骨折) ) 儿生长迟缓、骨骼畸形等儿生长迟缓、骨骼畸形等 血血
