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1、核准日期：修改日期： 奥利司他片说明书奥利司他片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称药品名称】通用名称：奥利司他片英文名称：Orlistat Tablets汉语拼音：Aolisita Pian【成份成份】本品主要成份为奥利司他，其化学名称为：（S）-2-甲酰氨-4-甲基-戊酸-（S）-1- （2S，3S）-3-己基-4-氧代-氧杂环丁基甲基十二烷基酯。化学结构式：OOCH3CH3OOCH3CH3NHO分子式：C29H53NO5分子量：495.73【性状性状】本品为白色或类白色片。【适应症适应症】本品适用于肥胖症患者和伴发危险因素（高血压、糖尿病和高脂血症）的超重患者。本品通过减轻
2、体重和维持体重，并结合低热量饮食控制肥胖；还可用于减少在体重降低后的反弹。 中国成人超重和肥胖症的体重指数（BMI）的界定需参考相关预防控制指南。在美国，本品适用于BMI30kg/m2的肥胖症患者和BMI27kg/m2伴发危险因素（高血压、糖尿病和高脂血症）的超重患者。【规格规格】0.12g 【用法用量用法用量】本品推荐剂量为餐时或餐后一小时内服 0.12g（1 片） ，每日 3 次。如果有一餐未进或食物中不含脂肪，则可省略一次服药。尚无证据表明奥利司他超过每日 3 次，每次 0.12g 的剂量能增强疗效。患者应保持摄入热能的 30来自脂肪，以保证营养均衡、低热量的日常饮食。脂肪、碳水化合物和
3、蛋白质的摄入应均衡包含在每日三餐中。由于本品会减少一些脂溶性维生素与 胡罗卜素的摄入，因此患者在服药期间应补充包括脂溶性维生素在内的复合维生素，建议每天服用一次，应在服用奥利司他片之前或之后至少 2 小时，也可在临睡前服用。需同时使用奥利司他和左旋甲状腺素的患者，建议至少间隔4小时服用。测定粪便中脂肪含量提示奥利司他的药效在给药后 2448 小时即可体现。停止用药后4872 小时粪便中脂肪含量便恢复到治疗前水平。目前超过 4 年使用奥利司他的安全性和有效性尚未确定。【不良反应不良反应】本品主要引起胃肠道不良反应，其与药物阻止摄入脂肪吸收的药理作用机理有关。常见不良反应为油性斑点、带便性胃肠排气
4、、大便紧急感、脂（油）性便、脂肪泻、大便次数增多和大便失禁。临床研究不良反应：临床研究不良反应：奥利司他在国外进行了 7 项随机双盲、安慰剂对照临床试验，服用第一年和第二年的数据显示，最常见的不良反应主要是胃肠道症状（在此定义常见不良反应发生率5，奥利司他组至少是安慰剂组的两倍） 。奥利司他常见的不良反应奥利司他常见的不良反应第一年第二年不良事件奥利司他（1913例） 安慰剂(1466例)奥利司他（613例）安慰剂（524例）油性斑点26.6 1.3 4.4 0.2 带便性胃肠排气23.9 1.4 2.1 0.2 大便紧急感22.1 6.7 2.8 1.7 脂（油）性便20.0 2.9 5.5
5、 0.6 脂肪泻11.9 0.8 2.3 0.2 排便增加10.8 4.1 2.6 0.8 大便失禁7.7 0.9 1.8 0.2 这些胃肠道不良反应通常是轻度和一过性的，常在治疗早期（前 3 个月）出现，大部分病人在治疗第二年即显著降低。约 50的胃肠不良反应持续 1 周，多数不会超过 4 周。但个别病例也会超过 6 个月或更长。随膳食中脂肪成份增加，上述不良反应发生率也相应增高。患者应被告知发生胃肠道反应的可能性，以及应如何妥善处理，诸如改善膳食结构，尤其是脂肪含量的控制。低脂膳食可减少发生胃肠道不良反应的可能性，这有助于患者自行检测和调整脂肪摄入量。在以上试验中还观察到其它2的不良事件（
6、奥利司他组高于安慰剂组）：腹痛/腹部不适、腹胀、恶心、呕吐、水样便、软便、直肠痛/不适、牙齿/牙龈不适、上/下呼吸道感染、流行性感冒、耳鼻及咽喉症状、背痛、肌痛、关节炎及功能紊乱、头晕、头痛、疲劳、焦虑、睡眠障碍、皮疹、皮肤干燥、月经失调、阴道炎、泌尿道感染等。上市后不良反应：上市后不良反应：偶有对奥利司他发生过敏反应的报道。主要的临床表现为瘙痒、皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛和过敏性反应。极少出现有大疱疹、肝转氨酶和碱性磷酸酯酶升高，以及罕见的严重肝炎和胰腺炎等病例报道。尚未在肝炎、胰腺炎和奥利司他之间建立因果关系。患者联合服用奥利司他和抗凝血剂时，会发生凝血酶减少，国际通用出凝血
7、时间正常值比值（INR，International Normalized Ratio）增加及抗凝血剂治疗失衡而导致血凝参数的改变。曾有报道在奥利司他与左旋甲状腺素合并使用时发生甲状腺功能低下（甲状腺功能减退症） 。4 年的临床研究结果显示，一般不良事件发病率和胃肠相关不良反应的发生率逐年有所减少。在 1216 岁青少年患者服用奥利司他的临床试验中，不良反应特征与成人相似。【禁忌禁忌】1.对奥利司他或制剂中任何一种成份过敏的患者禁用。2.患慢性吸收不良综合征或胆汁郁积症的患者禁用。3.器质性肥胖患者（如甲状腺机能减退）禁用。【注意事项注意事项】1.为保证足够的营养物质摄入，服用本品需考虑补充包含
8、脂溶性维生素在内的复合维生素，并遵从膳食指导。当奥利司他与高脂成份饮食（超过 30的热能来源于脂肪）合用时，发生胃肠道不良反应的可能性会增加。2.在 2 型糖尿病患者中，奥利司他在导致体重减轻的同时常常伴随着血糖控制的改善，从而可能需要减少口服降糖药（如磺酰脲类、二甲双胍药物）及胰岛素的剂量。3. 奥利司他与环孢霉素联用时可造成后者血浆浓度的降低。因此建议联用时应加强对环孢霉素血浆浓度的监测。4. 与抗凝血剂联合口服用药时应对患者进行血凝参数的监测。5. 曾报道在奥利司他与左旋甲状腺素合并使用时发生甲状腺功能低下，需同时使用的患者需监测甲状腺功能变化。6. 有些患者在服用奥利司他后可能会引起尿
9、液中草酸盐增高，因此对患有高草酸尿血症或草酸钙肾结石病史的患者慎用。7. 由于本品体内吸收极微量，肝和（或）肾功能不全者，无需调整剂量。或遵医嘱。【孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药】在动物生殖毒性研究中未观察到与奥利司他相关的胚胎毒性和胚胎畸形。但动物生殖毒性研究并不总能完全准确地预期人体反应，在目前缺乏临床数据的情况下，不建议妇女怀孕时服用本品。目前尚不清楚奥利司他是否经人乳分泌，因此哺乳期妇女不应服用本品。【儿童用药儿童用药】奥利司他的安全性和有效性已在 1216 岁的肥胖青少年患者中得到评估，此年龄段患者服用奥利司他无需调整剂量。尚未进行奥利司他用于 12 岁以下儿童的安全性和有
10、效性研究。【老年用药老年用药】缺乏足够的临床研究数据证明 65 岁及以上人群的使用是否与年轻患者存在差异。【药物相互作用药物相互作用】1. 在药代动力学研究中，未观察到奥利司他与酒精、地高辛、格列本脲、硝苯地平（缓释片） 、口服避孕药、苯妥英类、普伐他汀之间有药物相互作用。2. 尽管奥利司他不会改变华法林的药代和药效动力学， 但在与华法林或其他抗凝血剂联用时，需考虑奥利司他使维生素 K 的吸收降低，故应密切监测患者血凝指标变化。3. 已观察到服用奥利司他时，维生素 D、E 和 胡萝卜素的吸收减少。如果需要补充复合维生素，应在服用奥利司他之前或之后至少 2 小时服用，或在睡觉前服用。4. 奥利司
11、他与环孢霉素 A 联合用药时可造成后者血浆浓度的降低，因此奥利司他与环孢霉素 A 不应同时使用。为了减少其相互作用，环孢霉素 A 应该在奥利司他用药之前或之后至少 2 小时方能服用。当二者同时给药时，应加强对环孢霉素 A 血浆浓度的监测。5. 曾报道在奥利司他与左旋甲状腺素合并使用引起甲状腺功能低下，需同时使用的患者需监测甲状腺功能变化，建议奥利司他与左旋甲状腺素至少间隔4小时给药。【药物过量药物过量】尚未发现奥利司他过量引起不良反应的报道。在体重正常者及肥胖者中的研究显示，口服奥利司他单剂 800mg 以及每日 3 次每次400mg 服用 15 天未发生明显的的不良反应。如果发生奥利司他服用
12、明显超量，应对患者监测 24 小时。根据人体和动物试验，奥利司他作为脂肪酶抑制剂而引起的全身性反应可以很快恢复。【药理毒理药理毒理】药理作用药理作用奥利司他是可逆的胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活，失活的酶不能将食物中的脂肪（主要是甘油三酯）水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。在每次 0.12g，每日三次的推荐治疗剂量下，奥利司他可以抑制食物中 30脂肪的吸收。毒性研究毒性研究遗传毒性：Ames 试验、哺乳动物细胞突变试验（V79/HPRT） 、
13、人外周淋巴细胞诱裂试验、大鼠肝细胞非程序性 DNA 合成（UDS）试验和小鼠体内微核试验没有发现奥利司他具有致突变或遗传毒性。生殖毒性：在大鼠给药剂量为 400mg/kg/天（按体表面积计算，为人日常剂量的 12 倍）的生育力和生殖研究中没有发现奥利司他引起不良影响。大鼠和家兔给药剂量达到800mg/kg/天（按体表面积计算，分别为人日常剂量的 23 和 47 倍）时，没有发现奥利司他具有胚胎毒性或致畸作用。在一项致畸试验中曾发现当奥利司他剂量达到人日常剂量的 6和 23 倍（按体表面积计算）时，大鼠脑室扩张的发生率升高。但在其他两项等剂量的大鼠试验中没有类似的发现。致癌性：在大鼠和小鼠的致癌
14、性研究中，当奥利司他的剂量分别达到 1000mg/kg/天和1500mg/kg/天时，没有发现致癌性。以上剂量分别是人日常剂量的 38 倍和 46 倍（按照总的药物相关物浓度时间曲线下面积计算） 。【药代动力学药代动力学】吸收吸收在体重正常和肥胖志愿者中的研究表明，机体对奥利司他的吸收量极微，口服 360mg带放射性标记的奥利司他后 8 小时血浆浓度达峰值，奥利司他血浆浓度接近检测限（5ng/ml） 。通常治疗剂量下机体对奥利司他的全身吸收极有限，无蓄积，血浆中仅偶尔测出浓度很低的奥利司他（10ng/ml 或 0.02M） 。雄性大鼠按 150mg/kg/天与 1000mg/kg/天剂量口服，
15、平均绝对生物利用度分别为0.12与 0.59；雄性狗按 100mg/kg/天与 1000mg/kg/天剂量口服，平均绝对生物利用度分别为 0.7与 1.9。分布分布由于奥利司他几乎不被吸收，所以难以测定其分布容积，无法进行药代动力学检测。在体外 99以上的奥利司他与血浆蛋白结合（脂蛋白、白蛋白是主要的结合蛋白） 。奥利司他很少与红细胞结合。代谢代谢动物试验提示，奥利司他的代谢主要集中在胃肠道壁。在肥胖患者中进行的研究显示，在极少部分被全身吸收的药物成份中有两种主要的代谢产物，M1（4-环内酯环水解产物）和 M3（M1 附着一个 N-甲酰基亮氨酸裂解产物）占全部血浆浓度的 42。M1 和 M3
16、具有一个开放的 -内酯环，对脂肪酶的抑制活性极弱（与奥利司他相比，分别低 1000 倍和 2500倍） 。在治疗剂量下，M1、M3 的抑酶活性及血浆浓度很低（服药 24 小时后平均为 M1，26 ng/ml 和 M3，108ng/ml） ，因此这两种代谢产物不具有药理意义。排泄排泄对正常体重和肥胖者的研究表明，未吸收的药物主要通过粪便排出体外。所服用剂量的大约 97从粪便排泄，其中 83是原形奥利司他，奥利司他所有相关物的累计肾排泄量低于 2。药物彻底排出（粪便和尿液）需要 35 天。对于正常体重者和肥胖受试者，奥利司他的代谢是很相似的。奥利司他、M1 和 M3 均可以经胆汁排泄。基于有限的数据，体内吸收的奥利司他的半衰期约为 12 小时。【贮藏贮藏】 密封，在阴凉（避光并不超过 20） 、干燥处保存。【包装包装】 铝塑包装，8 片/板或 10 片/板，1 板/盒或 2 板/盒或 3 板/盒。【有效期有效期】 24 个月【执行标准执行标准】 XXXXXXXX【批准文号批准文号】 国药准字 Hxxxxx
