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1、慢性粒细胞白血病 【概述】： 1. 造血干细胞造血干细胞恶性增殖性疾病, 以粒系增生为主，无病态造血 2. Ph 染色体 t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-ABL是其分子发病基础 3. p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性, 它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增 殖失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。 4. 慢性期 NAP 积分低于正常或阴性，急变时 NAP 积分可能转变至正常或升高 5. 发展史 （1）19 世纪中叶第一个被命名为白血病。 （2）20 世纪 60 年代初证明 CML 患者有特殊的 Ph 染色体-是肿瘤病
2、中发现的第一个标志染色体。 （后确定为 t(9;22)(q34;q21)） （3）20 世纪 80 年代证明了 BCR-ABL 融合基因是 CML 的发病基础。 （4）20 世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗 CML。从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿 瘤的时代。 6.【临床】 1. 可发生于任何年龄 2. 进入加速期或急变期可出现骨痛【骨髓】 1. 形态学、注意 blast、basophils 的比例【遗传学检测技术】 1. 染色体 (1) 敏感性：5（分析 20 个细胞） 2. FISH (1) 假阳性：110 (2) Interphase FISH:不需要处于分裂期细胞，PB 和 B
3、M 均可 Hyperphase FISH：需处于分裂期细胞，需 BM Double FISH：可监测到所有变型的 Ph (3) 敏感性：1-5 3.3. 分子生物学 (1)(1) 敏感性：1/105 4. 突变分析【Ph 染色体】 1. 9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCR基因区域，而形成bcrabl融合基因。 2. 常见3个断裂点区： （1) M-bcr：含有58 Kb核苷酸，可产生2种形式的bcrabl融合转录本b2a2、b3a2。蛋白产物皆为 P210（2) m-bcr：产生elb2融合转录本，翻译成P190，更易出现于急淋 （3) -bcr：位于M-bcr下游，断裂点
4、发生于此区，可转录e19a2mRNA，蛋白产物为P230 3. 慢粒患者粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均存有 Ph 染色体 4. 慢粒急性变(原始细胞危象)时，Ph 染色体不消失，还可出现双 Ph 染色体或其他染色体核型异常 5.5. bcrabl 融合基因还可出现在原发性血小板增多症(ET) 6.6. bcr 断裂点的位置与慢粒的临床表现密切相关 （1)P210：临床经过为经典性 （2)P190蛋白占优势：外周血单核细胞偏多，年龄偏大，脾不大，白细胞中度增多 （3)同时表达P210和P190：可能与疾病的恶性进展有关，出现P190有预示向急淋变方向发展的 可能 （4
5、)伴有P230则可能表现为慢性中性粒细胞白血病 （5)慢粒伴血小板增多与b3a2mRNA相关 7.7. ASS 突变：伴随 BCR-ABL 而发生，常与愈合不良相关，慢性期短，即使移植，第一年复发率高。 8. 隐匿性 Ph 染色体易位：其它染色体易位到 Ph 染色体处，掩盖（通过间期 FISH 可识别） 9. del（9）中间缺失：预后不良指标（10-18）【慢性期危险因素分类】 1.年龄、脾脏大小、血小板高低、原始细胞和早幼粒细胞的比例、贫血程度、嗜碱粒细胞比例和嗜酸 粒细胞比例与预后密切相关 2.相对危险度计算公式如下：主要根据常规化疗(主要是马利兰和羟基脲)患者推论出，对INF-治疗价值
6、相对较差。0.0116(年龄-43.3)+0.0345血小板数 相对危险=EXP (脾大小-7.51)+0.188（ )2-0.563700+0.0887(原始细胞百分数-2.10)对 46 岁以下的患者用下列公式：0.0255(脾大小-8.14)+0.0324血小板数 相对危险=EXP (原始细胞百分数-2.22)+0.1025( )2-0.627700-0.0173(红细胞压积-34.2)-0.2682(性别-1.40)说明：男性为 1，女性为 2，红细胞压积以%计算。低危组1.2） 。3.Hasford依据 1300 例用 INF- 治疗患者的资料提出了一新积分系统。(1)新积分=0.6
7、666年龄(1480【诊断】 (3) 诊断要点 （1） 不明原因持续性 WBC 增高； （2） 典型血象和骨髓像变化（需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例） （3） N-ALP 减低或阴性 （4） 脾大 （5） Ph 或 BCR/ABL（+） （6） (4) 诊断条件：诊断条件：骨髓 Ph 染色体或 RT-PCR BCR-ABL mRNA 阳性是诊断的必要条件。【分期标准分期标准】 1. 慢性期 （1）脾大，可有乏力、发热、厌食或体重减轻等症状 （2）血象：WBC 显著增高（30109 以上） ，以中晚幼及杆状核为主，原始1000mg/d 时不良反应明显增加或难以耐受。 a)不应随意减少用药量或
8、中断治疗。有资料证明加大起始 Im 用量可提高疗效, 但不良反应也必然 增加，患者的经济负担更重 （3）获得 cCyR 或 MMoR 后,目前认为患者需长期持续服药 原理：Im 是一个特异性的信号传导阻滞剂，靶向疾病基因产物 P21 0 bcr -abl，或 P190 bcr-abl，并不能 逆转疾病基因。即使达到 MMoR 或 CMoR，体内仍有相当数量的 CML 细胞。 证据：国外文献中先后报道有 14 例 CML 患者在获得 CCyR 或 MMoR 后停止 Im 治疗，多数患者在半年 至 1.5 年后复发。因此，目前认为患者需长期持续服药。 9. 药物相互作用（CYP450 酶代谢） (
9、1) 对乙酰氨基酚：可致肝功能异常，肝衰（大剂量 imatinib 和必理通） ，避免应用 (2) 环孢素：imatinib 抑制 CYP450 酶，增加 CsA 血药浓度（同用时需注意） (3) 地米：诱导 CYP450 酶，降低 imatinib 血药浓度，需加量。(4) 伊曲康唑：抑制 CYP450 酶 10. 评价： (1) 疗效： 对 CML 各期, 不论血液学疗效、遗传学疗效和分子效应均优于传统治疗，包括 IFN-a； 12mCCyR 69，60m CCyR 87；5yOS89 对 CML-BP 疗效短暂，80%以上患者在 12 年内失效或死亡。 伊马替尼 400mg/d，CML-
10、CP 7 年中 7%进展至加速/急变期，EFS81%，OS86%； 年疾病进展率低；随着用药时间的推移，获得 MMR 率与更深程度的分子学反应逐年提高； 不良反应发生率随着时间推移而降低 (2) 起效快：25%以上 CML-CP 患者在治疗 3 个月可达到 CCyR；50%以上在治疗 6 个月达 CcyR；12 个月时 约 39%达分子完全缓解。 (3) 口服方便，安全，副作用小，生活质量高。 (4) 不能逆转疾病基因：目前观点认为，达遗传学或分子效应后，仍需持续服药，定期监测病情变化， 包括遗传学和分子生物学指标。 (5) 与常用化疗药物无明显交叉抗药，伊马替尼失效或抗药时可加用或换用化疗药
11、物。 (6) 与异基因造血干细胞移植亦无相克作用，Allo-SCT 复发者伊马替尼有效。高危 CML-CP 或进展期患 者在伊马替尼治疗达 CHR 甚或达遗传学效应后即行 Allo-SCT 为宜。 (7)(7) 约 10%患者在获得 CCyR 后出现 Ph 阴性克隆异常。是否预示预后不良目前尚无定论。【伊马替尼伊马替尼耐药】 （国际通用） 1概述 （1）慢性期更常见的是细胞遗传学耐药，发生率约 15% （2）AP 耐药率 75；BP 耐药率 95； （3）原发或继发耐药发生率均随病程延长、疾病进展而增加； （4）原发耐药：诊断后即接受 IM 治疗，3m 后未达到 HR，6m 未达到 CHR 或
12、没有细胞遗传学反应， 12m 未达到 PCyR 以及 18m 未达到 CcyR （5）继发耐药者是指获得 CHR 或 CCyR 后明显复发或疾病发生进展 （6）基础：胃肠道吸收、肝中第一步代谢、与血浆蛋白结合、细胞对药的吸收和排出、酶失活、目 标分子的表达改变或突变、调亡、衰老或修复机制缺陷 （7）IM 生物利用度个体差异达，受 IM 的药代动力学及影响药物摄入和排出细胞的基因影响 2临床定义 原发耐药获得性耐药起始治疗剂量300mg/d,3 个月内无血液学反应 血液学疗效消失治疗剂量400mg/d，治疗 3 个月后没有获得轻度细胞遗传学缓解 完全细胞遗传学缓解消失间隔 3 个月以上检查 Ph
13、 阳性骨髓细胞数增高30%治疗剂量400mg/d，治疗 6 个月后没有获得显著细胞遗传学缓解 Ph 阳性克隆出现新的细胞遗传学异常治疗剂量400mg/d，治疗 12 个月后没有获得完全细胞遗传学缓解 系列监测 BCR-ABL 与内对照基因比率较前增高1个对数级3原发性抗药 （1） 原因： 血浆浓度不够，可通过监测血浆浓度来调整给药 （2） 原发性血液学耐药： 少见 定义：3-6m 未达血液学缓解 BCR-ABL 非依赖性耐药，慢性期发生率 5%，急变期 30%-50% （3） 原发性遗传学耐药 约占 15-25 定义：6m 未达到任何遗传学应答；12 未达到 MCyR，18m 未达到 CCyR
14、. 4继发性耐药 （1）病因： BCR-ABL 依赖性：主要是 BCR-ABL 激酶区点突变（约 50%-90%） ，其次是 BCR-ABL 高表达 （约 10%，易导致基因不稳定和诱导 BCR-ABL 自我突变，突变时间变短） 非 BCR-ABL 依赖性：克隆演化、Src 激酶家族激活（SFKs） （2）定义（多由基因突变或 BCR-ABL 以外基因异常所致） 血液学复发 CCyR 丧失(Ph 染色体重现) Ph+增加30%并持续 3 个月或以上或出现新的 Ph+克隆异常或定量 PCR 5进展期耐药发生率高原因：基因不稳定 bcr-abl 基因扩增 过表达 其它基因异常： SRC、Hck、L
15、yn ABL 激酶区突变：主要原因 6点突变 部位： ATP 磷酸结合环(P-loop),活化环( A-loop)或两者之间的非催化 不同突变意义：不同的突变干扰 Im 与 p210bcr-abl结合的强度不同，P-loop 和 T315I（达沙替尼和尼 罗替尼亦无效）的作用最强，可完全阻断 Im 与 ATP 环的结合。M224V， F311L，M351T，F317L，E3 55G，F3 59V 作用较弱，至少短时间内增加 Im 剂量可克服。【伊马替尼伊马替尼耐药处理】 1概述 （1）进行突变位点检测 （2）原发抗药：增加药量（对P-loop及T3151突变者无效） （3）获得性抗药：停药或加
16、用化疗或其它药物（体外实验证明 Im 与 Ara-C、去甲氧柔红霉素、米托 葱醒、足叶乙甙、长春新碱等有协同作用;与白消安、羟基尿、柔红霉素、氟达拉滨等有相加作用） 2格列卫增量 （1）600-800mg/d（2）指针：慢性期（起始对 400mg/d 有反应） （3）效果：疗效多不显著，且持续时间不长 3第 2 代激酶抑制剂（均不能克服 T3151 突变） （1）概述 选择：有学者建议老年、心脏病选用 Nilotinib，年轻肥胖易患胰腺炎用 Dasatinib 为宜 （2）Dasatinib 与 ABL 激酶区的活化区相结合，是一个 ABL 激酶与 Src 家庭激酶双向激酶抑制剂。 效率：约为 Im 的 300 倍以上，能克服除 T3151 以外的 18 种突变 BP 期患者易产生耐药 主要不良反应为 3-4 级骨髓抑制
