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1、慢性粒细胞白血病 【概述】: 1. 造血干细胞造血干细胞恶性增殖性疾病, 以粒系增生为主,无病态造血 2. Ph 染色体 t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志,p210BCR-ABL是其分子发病基础 3. p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性, 它导致下游一系列信号持续磷酸化,致使发生造血干细胞增 殖失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。 4. 慢性期 NAP 积分低于正常或阴性,急变时 NAP 积分可能转变至正常或升高 5. 发展史 (1)19 世纪中叶第一个被命名为白血病。 (2)20 世纪 60 年代初证明 CML 患者有特殊的 Ph 染色体-是肿瘤病
2、中发现的第一个标志染色体。 (后确定为 t(9;22)(q34;q21)) (3)20 世纪 80 年代证明了 BCR-ABL 融合基因是 CML 的发病基础。 (4)20 世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗 CML。从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿 瘤的时代。 6.【临床】 1. 可发生于任何年龄 2. 进入加速期或急变期可出现骨痛【骨髓】 1. 形态学、注意 blast、basophils 的比例【遗传学检测技术】 1. 染色体 (1) 敏感性:5(分析 20 个细胞) 2. FISH (1) 假阳性:110 (2) Interphase FISH:不需要处于分裂期细胞,PB 和 B
3、M 均可 Hyperphase FISH:需处于分裂期细胞,需 BM Double FISH:可监测到所有变型的 Ph (3) 敏感性:1-5 3.3. 分子生物学 (1)(1) 敏感性:1/105 4. 突变分析【Ph 染色体】 1. 9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCR基因区域,而形成bcrabl融合基因。 2. 常见3个断裂点区: (1) M-bcr:含有58 Kb核苷酸,可产生2种形式的bcrabl融合转录本b2a2、b3a2。蛋白产物皆为 P210(2) m-bcr:产生elb2融合转录本,翻译成P190,更易出现于急淋 (3) -bcr:位于M-bcr下游,断裂点
4、发生于此区,可转录e19a2mRNA,蛋白产物为P230 3. 慢粒患者粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均存有 Ph 染色体 4. 慢粒急性变(原始细胞危象)时,Ph 染色体不消失,还可出现双 Ph 染色体或其他染色体核型异常 5.5. bcrabl 融合基因还可出现在原发性血小板增多症(ET) 6.6. bcr 断裂点的位置与慢粒的临床表现密切相关 (1)P210:临床经过为经典性 (2)P190蛋白占优势:外周血单核细胞偏多,年龄偏大,脾不大,白细胞中度增多 (3)同时表达P210和P190:可能与疾病的恶性进展有关,出现P190有预示向急淋变方向发展的 可能 (4
5、)伴有P230则可能表现为慢性中性粒细胞白血病 (5)慢粒伴血小板增多与b3a2mRNA相关 7.7. ASS 突变:伴随 BCR-ABL 而发生,常与愈合不良相关,慢性期短,即使移植,第一年复发率高。 8. 隐匿性 Ph 染色体易位:其它染色体易位到 Ph 染色体处,掩盖(通过间期 FISH 可识别) 9. del(9)中间缺失:预后不良指标(10-18)【慢性期危险因素分类】 1.年龄、脾脏大小、血小板高低、原始细胞和早幼粒细胞的比例、贫血程度、嗜碱粒细胞比例和嗜酸 粒细胞比例与预后密切相关 2.相对危险度计算公式如下:主要根据常规化疗(主要是马利兰和羟基脲)患者推论出,对INF-治疗价值
6、相对较差。0.0116(年龄-43.3)+0.0345血小板数 相对危险=EXP (脾大小-7.51)+0.188( )2-0.563700+0.0887(原始细胞百分数-2.10)对 46 岁以下的患者用下列公式:0.0255(脾大小-8.14)+0.0324血小板数 相对危险=EXP (原始细胞百分数-2.22)+0.1025( )2-0.627700-0.0173(红细胞压积-34.2)-0.2682(性别-1.40)说明:男性为 1,女性为 2,红细胞压积以%计算。低危组1.2) 。3.Hasford依据 1300 例用 INF- 治疗患者的资料提出了一新积分系统。(1)新积分=0.6
7、666年龄(1480【诊断】 (3) 诊断要点 (1) 不明原因持续性 WBC 增高; (2) 典型血象和骨髓像变化(需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例) (3) N-ALP 减低或阴性 (4) 脾大 (5) Ph 或 BCR/ABL(+) (6) (4) 诊断条件:诊断条件:骨髓 Ph 染色体或 RT-PCR BCR-ABL mRNA 阳性是诊断的必要条件。【分期标准分期标准】 1. 慢性期 (1)脾大,可有乏力、发热、厌食或体重减轻等症状 (2)血象:WBC 显著增高(30109 以上) ,以中晚幼及杆状核为主,原始1000mg/d 时不良反应明显增加或难以耐受。 a)不应随意减少用药量或
8、中断治疗。有资料证明加大起始 Im 用量可提高疗效, 但不良反应也必然 增加,患者的经济负担更重 (3)获得 cCyR 或 MMoR 后,目前认为患者需长期持续服药 原理:Im 是一个特异性的信号传导阻滞剂,靶向疾病基因产物 P21 0 bcr -abl,或 P190 bcr-abl,并不能 逆转疾病基因。即使达到 MMoR 或 CMoR,体内仍有相当数量的 CML 细胞。 证据:国外文献中先后报道有 14 例 CML 患者在获得 CCyR 或 MMoR 后停止 Im 治疗,多数患者在半年 至 1.5 年后复发。因此,目前认为患者需长期持续服药。 9. 药物相互作用(CYP450 酶代谢) (
9、1) 对乙酰氨基酚:可致肝功能异常,肝衰(大剂量 imatinib 和必理通) ,避免应用 (2) 环孢素:imatinib 抑制 CYP450 酶,增加 CsA 血药浓度(同用时需注意) (3) 地米:诱导 CYP450 酶,降低 imatinib 血药浓度,需加量。(4) 伊曲康唑:抑制 CYP450 酶 10. 评价: (1) 疗效: 对 CML 各期, 不论血液学疗效、遗传学疗效和分子效应均优于传统治疗,包括 IFN-a; 12mCCyR 69,60m CCyR 87;5yOS89 对 CML-BP 疗效短暂,80%以上患者在 12 年内失效或死亡。 伊马替尼 400mg/d,CML-
10、CP 7 年中 7%进展至加速/急变期,EFS81%,OS86%; 年疾病进展率低;随着用药时间的推移,获得 MMR 率与更深程度的分子学反应逐年提高; 不良反应发生率随着时间推移而降低 (2) 起效快:25%以上 CML-CP 患者在治疗 3 个月可达到 CCyR;50%以上在治疗 6 个月达 CcyR;12 个月时 约 39%达分子完全缓解。 (3) 口服方便,安全,副作用小,生活质量高。 (4) 不能逆转疾病基因:目前观点认为,达遗传学或分子效应后,仍需持续服药,定期监测病情变化, 包括遗传学和分子生物学指标。 (5) 与常用化疗药物无明显交叉抗药,伊马替尼失效或抗药时可加用或换用化疗药
11、物。 (6) 与异基因造血干细胞移植亦无相克作用,Allo-SCT 复发者伊马替尼有效。高危 CML-CP 或进展期患 者在伊马替尼治疗达 CHR 甚或达遗传学效应后即行 Allo-SCT 为宜。 (7)(7) 约 10%患者在获得 CCyR 后出现 Ph 阴性克隆异常。是否预示预后不良目前尚无定论。【伊马替尼伊马替尼耐药】 (国际通用) 1概述 (1)慢性期更常见的是细胞遗传学耐药,发生率约 15% (2)AP 耐药率 75;BP 耐药率 95; (3)原发或继发耐药发生率均随病程延长、疾病进展而增加; (4)原发耐药:诊断后即接受 IM 治疗,3m 后未达到 HR,6m 未达到 CHR 或
12、没有细胞遗传学反应, 12m 未达到 PCyR 以及 18m 未达到 CcyR (5)继发耐药者是指获得 CHR 或 CCyR 后明显复发或疾病发生进展 (6)基础:胃肠道吸收、肝中第一步代谢、与血浆蛋白结合、细胞对药的吸收和排出、酶失活、目 标分子的表达改变或突变、调亡、衰老或修复机制缺陷 (7)IM 生物利用度个体差异达,受 IM 的药代动力学及影响药物摄入和排出细胞的基因影响 2临床定义 原发耐药获得性耐药起始治疗剂量300mg/d,3 个月内无血液学反应 血液学疗效消失治疗剂量400mg/d,治疗 3 个月后没有获得轻度细胞遗传学缓解 完全细胞遗传学缓解消失间隔 3 个月以上检查 Ph
13、 阳性骨髓细胞数增高30%治疗剂量400mg/d,治疗 6 个月后没有获得显著细胞遗传学缓解 Ph 阳性克隆出现新的细胞遗传学异常治疗剂量400mg/d,治疗 12 个月后没有获得完全细胞遗传学缓解 系列监测 BCR-ABL 与内对照基因比率较前增高1个对数级3原发性抗药 (1) 原因: 血浆浓度不够,可通过监测血浆浓度来调整给药 (2) 原发性血液学耐药: 少见 定义:3-6m 未达血液学缓解 BCR-ABL 非依赖性耐药,慢性期发生率 5%,急变期 30%-50% (3) 原发性遗传学耐药 约占 15-25 定义:6m 未达到任何遗传学应答;12 未达到 MCyR,18m 未达到 CCyR
14、. 4继发性耐药 (1)病因: BCR-ABL 依赖性:主要是 BCR-ABL 激酶区点突变(约 50%-90%) ,其次是 BCR-ABL 高表达 (约 10%,易导致基因不稳定和诱导 BCR-ABL 自我突变,突变时间变短) 非 BCR-ABL 依赖性:克隆演化、Src 激酶家族激活(SFKs) (2)定义(多由基因突变或 BCR-ABL 以外基因异常所致) 血液学复发 CCyR 丧失(Ph 染色体重现) Ph+增加30%并持续 3 个月或以上或出现新的 Ph+克隆异常或定量 PCR 5进展期耐药发生率高原因:基因不稳定 bcr-abl 基因扩增 过表达 其它基因异常: SRC、Hck、L
15、yn ABL 激酶区突变:主要原因 6点突变 部位: ATP 磷酸结合环(P-loop),活化环( A-loop)或两者之间的非催化 不同突变意义:不同的突变干扰 Im 与 p210bcr-abl结合的强度不同,P-loop 和 T315I(达沙替尼和尼 罗替尼亦无效)的作用最强,可完全阻断 Im 与 ATP 环的结合。M224V, F311L,M351T,F317L,E3 55G,F3 59V 作用较弱,至少短时间内增加 Im 剂量可克服。【伊马替尼伊马替尼耐药处理】 1概述 (1)进行突变位点检测 (2)原发抗药:增加药量(对P-loop及T3151突变者无效) (3)获得性抗药:停药或加
16、用化疗或其它药物(体外实验证明 Im 与 Ara-C、去甲氧柔红霉素、米托 葱醒、足叶乙甙、长春新碱等有协同作用;与白消安、羟基尿、柔红霉素、氟达拉滨等有相加作用) 2格列卫增量 (1)600-800mg/d(2)指针:慢性期(起始对 400mg/d 有反应) (3)效果:疗效多不显著,且持续时间不长 3第 2 代激酶抑制剂(均不能克服 T3151 突变) (1)概述 选择:有学者建议老年、心脏病选用 Nilotinib,年轻肥胖易患胰腺炎用 Dasatinib 为宜 (2)Dasatinib 与 ABL 激酶区的活化区相结合,是一个 ABL 激酶与 Src 家庭激酶双向激酶抑制剂。 效率:约为 Im 的 300 倍以上,能克服除 T3151 以外的 18 种突变 BP 期患者易产生耐药 主要不良反应为 3-4 级骨髓抑制