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1、 http:/ 为什么会为什么会 SARSSARS，SARSSARS 跟什么因素有关跟什么因素有关SARSSARS 的发病原因的发病原因一、发病原因（一）流行病学经典冠状病毒感染主要发生在冬春季节，广泛分布于世界各地。该病毒包括 三个群，第一、二群主要为哺乳动物冠状病毒，第三群主要包括禽类冠状病毒。 人冠状病毒有两个血甭型（HCo-229E，HCoV-OC43） ，是人呼吸道感染的重要病 原，人类 20%的普通感冒由冠状病毒引起。冠状病毒也是成人慢性气管炎急性 加重的重要病因之一。基因组学研究结果表明，SARS-CoV 的基因与已知三个群 经典冠状病毒均不相同，第一群病毒血清可与 SARS-C
2、oV 反应，而 SARS 患者血 清却不能与已知的冠状病毒反应。因此，作为一种新的冠状病毒，SARS-CoV 可 被归为第四群。 （二）形态结构SARS-CoV 属冠状病毒科冠状病毒属，为有包膜病毒，直径多为 60-120nm，包 膜上有放射状排列的花瓣样或纤毛状突起，长约 20nm 或更长，基底窄，形似王 冠，与经典冠状病毒相似。病毒的形态发生过程较长而复杂，成熟病毒呈圆球 形、椭圆形，成熟的和未成熟的病毒体在大小和形态上都有很大差异，可以出 现很多古怪的形态，如肾形、鼓槌形、马蹄形、铃铛形等，很容易与细胞器混 淆。在大小上，病毒颗粒从开始的 400nm 减小到成熟后期的 60-120nm。
3、在患者 尸体解剖标本切片中也可见到形态多样的病毒颗粒。（三）生物学特性病毒在细胞质内增殖，由 RNA 基因编码的多聚酶利用细胞材料进行 RNA 复制 和蛋白合成，组装成新病毒并出芽分泌到细胞外。与以往发现的冠状病毒不同， 利用 VeroE6 或 Vero（绿猴肾细胞）细胞很容易对 SARS-CoV 进行分离培养， 病毒在 37条件下生长良好，细胞感染 24 小时即可出现病变，可用空斑进行 病毒滴定，早期分离株的培养滴度一般可达 1106pfu/ml 左右。在 RD（人横 纹肌肿瘤细胞） 、MDCK（狗肾细胞） 、293（人胚肾细胞） 、2BS（人胚肺细胞）等 细胞系上也可以培养，但滴度较低。室
4、温 24下病毒在尿液里至少可存活 10 天，在腹泻患者的痰液和粪便里能 存活 5 天以上，在血液中可存活 15 天，在塑料、玻璃、马赛克、金属、布料、 复印纸等多种物体表面均可存活 2-3 天。病毒对温度敏感，随温度升高抵抗力下降，37可存活 4 天，56加热 90 分 钟、75加热 30 分钟能够灭活病毒。紫外线照射 60 分钟可杀死病毒。http:/ 病毒对有机溶剂敏感，乙醚 4条件下作用 24 小时可完全灭活病毒，75乙 醇作用 5 分钟可使病毒失去活力，含氯的消毒剂作用 5 分钟可以灭活病毒。（四）分子生物学特点病毒基因组为单股正链 RNA，由大约 30000 个核苷酸组成，与经典冠状
5、病毒 仅有约 60同源性，但基因组的组织动工与其他冠状病毒相似。基因组从 5 到 3 端依次为：5-多聚酶-S-E-M-N-3。5 端有甲基化帽子结构，其后是 72 个 核苷酸的引导序列。基因组 RNA 约 2/3 为开放新闻记者框架（ORF）1a/1b，编 码 RNA 多聚酶（Rep） ，该蛋白直接从基因组 RNA 翻译，形成多蛋白前体，后者 进一步被病毒主要蛋白酶 3CLpro 切割，主要负责病毒的转录和复制。Rep 的下 游有 4 人 ORF，分别编码 S、E、M 和 N 四种结构蛋白，它们从亚基因组 mRNA 中 翻译，亚基因组 mRNA 以不连续转录的机制合成，其转录由转录调控序列
6、（TRS）启始，后者的保守序列为 AAACGAAC。基因组 3 端有 polyA 尾。病毒包膜为双层脂膜，外膜蛋白包括糖蛋白 S、M 和小衣壳 E 蛋白。M 糖蛋白 与其他冠状病毒糖蛋白不同，仅有短的氨基末端结构域暴露于病毒包膜的外面。 长而弯曲的螺旋状核衣壳结构由单一分子的基因组 RNA、多分子的碱性 N 蛋白 以及 M 蛋白的羧基末端组成。S 蛋白负责细胞的黏附、膜融合及诱导中和抗体， 相对分子质量大约 150000-180000，包括胞外域、跨膜结构域以及短羧基末端 的胞质结构域。在经典冠状病毒中，E 蛋白和 M 蛋白可能组成最小的装配单位， E 蛋白对病毒的组装发挥关键作用，M 蛋白对
7、于病毒核心的稳定发挥重要作用。 与其他冠状病毒不同的是，在 S 和 E 之间（X1-274aa，X2-154aa）以及 M 和 N（X3-63aa，X4122aa，X5-84aa）之间有多于 50 个氨基酸的多肽潜在编码序 列，M 和 N 之间还有少于 50 个氨基酸的多肽潜在编码序列。同源性搜索结果表 明，这些潜在多肽与任何其他蛋白都没有序列的相似性。目前，国内外科学家已经报道了多株 SARSCoV 的全基因组序列，发现其变 异程度不高，来自新加坡 4 株、加拿大 1 株、美国 1 株、我国香港 2 株、北京 4 株和广东 1 株共 13 个病毒株中发现了 129 处变异。根据其进化树，可以
8、将目 前的流行株分为 2 个基因组：一组包括我国北京 4 个毒株（BJ01BJ04） 、广州 1 株（GZ01）和香港中文大学测定的 1 个毒株（CUHK） ，其他毒株属于另外一组。 分析病毒的变异特征，有可能为追踪病毒来源提供线索。（五）免疫学特征大多数情况下，SARSCoV 感染时，人体免疫系统能够激发体液免疫和细胞 免疫反应并逐渐控制感染、清除病毒。有许多证据表明，SARSCoV 感染时， 人体免疫系统能够激发体液免疫和细胞免疫反应并逐渐控制感染、清除病毒。 有许多证据表明，SARSCoV 可以直接侵犯免疫系统，导致患者淋巴细胞、白 细胞减少和外周淋巴组织的病理损伤。多数 SARS 患者
9、外周血白细胞计数正常或http:/ 降低，而 CD3、CD4、CD8、T 淋巴细胞较正常人明显降低，病情越重，T 淋巴细胞计数下降越明显，SARS 患者恢复后 ，T 淋巴细胞的数量和功能逐渐恢 复正常。SARS-CoV 核酸一般在临床症状出现后 5 天可以从患者鼻咽抽取物中检 出，第 10 天左右达到高峰，然后开始降低；21 天，47%的患者鼻咽抽取物为阳 性，67%粪便标本为阳性，21%尿液标本为阳性。N 蛋白能诱发较强的免疫反应， 因此可用于抗体检测。对抗体的检测表明，一般发病后 1 周，患者体内 IgM 开 始产生，最多可持续 3 个月；7-10 天左右 IgG 开始产生，随后逐渐升高，
10、1 具 月左右抗体滴度达到高峰并全部阳转，至患者恢复后 6 个月仍持续高水平阳性。 SARS 是一种新发疾病，人群普遍易感，流行病学资料表明，SARS-CoV 主要引起 显性感染，尚缺少亚临床感染的证据。本次 SARS 流行后，并未在人群中形成免 疫保护屏障，人群仍普遍易感，检测患者血清中 SARS-VoV 特异性抗体有助于临 床诊断。SARS 是一种新近由 SARS-CoV 引起的传染病，人们对其发病机制的了解还不 清楚，所得到的一些线索主要来自 SARS 死亡病例的尸体解剖资料、超微结构研 究、核酸水平的 SARS-CoV 检测和 SARS 患者的临床资料。认识的许多方面仍属 推测，而且不
11、可避免地还会受到治疗措施的影响。SARS-CoV 由呼吸道进入人体，在呼吸道黏膜上皮内复制，进一步引起病毒血 症。被病毒侵染的细胞包括气管支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞、血管内皮细 胞、巨噬细胞、肠道上皮细胞、肾脏远段曲管上皮和淋巴细胞。肺泡上皮细胞 和肺血管内皮细胞受累可损伤呼吸膜血气屏障的完整性，同时伴有炎症性充血， 引起浆液和纤维蛋白原的大量渗出，渗出的纤维蛋白原凝集成纤维素，进而与 坏死的肺泡上皮碎屑共同形成透明膜。机体对 SARS-CoV 感染的反应可表现为肺间质内有巨噬细胞和淋巴细胞渗出， 激活的巨噬细胞和淋巴细胞可释放细胞因子和自由基，进一步增加肺泡毛细血 管的通透性和诱发成纤维细
12、胞增生。受损的肺泡上皮细胞脱落到肺泡腔内可形 成脱屑性肺泡炎，且肺泡腔内含有多量的巨噬细胞。增生脱落的肺泡上皮细胞 和巨噬细胞可形成巨细胞。就巨细胞表型来说，主要为肺泡上皮细胞源 （AE1/AE3 阳性） ，少数为巨噬细胞源（CD68 阳性） 。巨细胞的形成可能与 SARS-CoV 侵染有关。因为体外实验证明，SARS-CoV 感染可使 Vero 细胞融合形 成合体细胞。肺脏的以上改变符合弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD)的渗出期变化。病变严重或恢复不良的患者随后出现 DAD 的增殖 期和纤维细胞，并产生型和型胶原纤维。肠道上皮细胞和肾脏远段曲管上 皮细胞
13、被 SARS-CoV 侵染，一方面可解释部分临床患者的消化道症状，另一方面 也可能在疾病的传播途径方面有一定意义。由于 DAD 和弥漫性肺变致的血氧饱和度下降，以及血管内皮细胞损伤等因素 所引起的弥温性血管内凝血，常常造成多器官功能衰竭而导致患者死亡。http:/ SARS 患者末梢血淋巴细胞减少，特别是 CD4+细胞数减少，而且有证据表明 SARS-CoV 直接感染淋巴细胞，可能与 SARS-CoV 的细胞毒性作用以及诱导细胞 凋亡作用有关。kjqdSARS 患者的体液免疫反应似乎正常，但从 SARS 患者恢复 期血清有明显的治疗作用的角度看，SARSCoV 感染也会不同程度地影响体液 免疫
14、反应。SARS-CoV 影响细胞免疫和体液免疫反应在 SARS 发生发展过程中起 一定作用，至少意味着细胞免疫和体液免疫损伤的患者预后较差。有关 SARS 活检和尸检的材料有限，故对其病理改变的认识还很有限。基于目 前的尸检材料和少量支气管活检，SARS 主要累及肺和免疫器官如脾和淋巴结。 其他脏器如心、肝、肾、肾上腺、脑等也可见出现不同程度的损害。肺：一般均明显膨隆，肿大，重量增加。除继发感染者外，胸膜一般尚较光 滑，暗红色或暗灰褐色。胸腔可无或有少量积液。肺组织切面以均匀变者居多， 可累及全肺各叶，似大叶性肺炎的肝样变期。色红褐或暗紫。继发感染者可有 大小不等的脓肿形成。肺血管内可见血栓，
15、部分病例可出现局部区域的肺梗死。 在部分病例中可见肺门淋巴结肿大。光镜观察：肺的病变通常比较弥温，几乎累及所有肺叶。主要表现为弥温性 肺泡损伤的改变。依据病变时期的不同可有如下表现：病程 10 天左右的病例主 要为肺水肿 、纤维素渗出、透明膜形成、肺泡腔内巨噬细胞积聚和增生的型 肺泡上皮细胞脱落到肺泡内所形成的脱屑性肺炎及灶性肺出血等病变。这不仅 在尸检标本可见，而且在经纤维支气管镜肺活检材料中亦有相同的病变变化。 部分增生的肺泡上皮盯互融合，呈合体状多核巨细胞。在增生的肺泡上皮及渗 出的单核细胞的胞质内可见病毒包涵体。随着病变的进展，在病程超过 3 周的 病例常可见到肺泡内渗出物的机化、透明
16、膜的机化和肺泡间隔的纤维母细胞增 生。二者不断融合，最终形成肺泡的闭塞和萎缩，导致全肺实变。仅部分病例 出现明显的纤维增生，导致肺纤维化甚至硬化。肺内小血管常可见到纤维素性 微血栓。以上病变在不同的患者可有很大的差异，即使在同一患者的肺内亦可 见到不同时期的病变。部分病例，尤其是长期治疗的患者，常可见到散在的小 叶性肺炎甚至大面积真菌感染，其中以曲霉菌感染最为常见。继发性感染可累 及到胸膜，造成胸腔积液、胸膜粘连，甚至发生胸膜腔闭塞。淋巴结（腹腔淋巴结及肺门淋巴结）：部分病例可见到淋巴结肿大。镜下几 乎所有检查的淋巴结淋巴滤泡均有不同程度的萎缩或消失，淋巴细胞分布稀疏， 数量减少。血管及淋巴窦明显扩张充血，窦组织细胞明显增生。部分病你可见 出血及坏死。其他器官的改变：心：SARS 患者心脏的肥大比较常见，一般表现为左右心均匀性增厚。心肌间 质水肿较明显
