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1、第六届长三角营养科技论坛论文集叶酸营养与孕期保健汪之项南京医科大学公共卫生学院营养系，南京2 10 0 2 9【摘要】叶酸是体内重要的甲基供体，参与核苷酸的生物合成和D N A p 基化，体内叶酸营养状况可影响许多基因的表达叶酸可使蛋氨酸代谢产物同型半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸，从而减轻同型半胱氨酸的毒性作用。叶酸摄入不足和低血清叶酸浓度，母体同型半胱氨酸浓度升高，会造成不良的妊娠结局，包括早产、婴儿低出生体重和胎儿生长迟缓的危险性增加叶酸缺乏还可导致胎儿胚胎神经管畸形( n e u r a lt u b ed e f e c t ，N T D ) 、先天性心脏畸形同型半胱氨酸升高使D N A
2、合成和D N A p 基化异常，影响与神经管形成有关的基因表达和神经细胞的迁移或增殖，从而阻碍神经管闭合，导致N T D 。膳食摄入不足是N T D 的一个重要原因。膳食叶酸的来源可分为两类，人工合成品，性质稳定，几乎可完全吸收，常被作参考标准；来自天然食物的都是结构复杂的叶酸盐，其生物利用率平均约为标准叶酸的5 0 S 左右育龄妇女应尽早、尽可能多地摄取富含叶酸的动物肝脏、深绿色蔬菜及豆类，在膳食以外口服叶酸制剂更为稳妥美国科学院1 9 9 8 年建议育龄妇女每日膳食叶酸推荐摄入量为4 0 0t t gD F E ，孕期为6 0 0g gD F E ，每日最高允许摄入量均为1 0 0 0 I
3、 _ t gD F E 中国营养学会2 0 0 0 年也给出了相同的建议其他影响叶酸代谢的因素也可能增h 口N T D 发生危险，包括药物、酒精以及叶酸代谢酶基因多态性等抗肿瘤药物甲氨蝶呤，抗惊厥、抗癫痫药物苯妥英和苯巴比妥、丙戊酸或丙戊酸钠，溃疡性结肠炎治疗药物柳氮磺胺吡啶，糖尿病治疗药物甲福明二甲双胍等，都被报道会损伤叶酸代谢。有文献建议抗癫痫药物治疗的妇女在孕前和早孕期每日1 ：7h R 5 m g 叶酸可能较为合适。叶酸是体内重要的甲基供体，参与核苷酸的生物合成和D N A 甲基化，体内叶酸营养状况可影响许多基因的表达【l i 。由于D N A 合成和其他甲级转移反应的需要，孕妇对叶酸
4、需求量增加，因而孕妇患叶酸缺乏症的危险性增加f 2 1 。叶酸摄入不足和低血清叶酸浓度会造成不起的妊娠结局，包括早产、婴儿低出生体重和胎儿生长迟缓的危险性增加【2 】。作为体内的甲基供体，叶酸可使蛋氨酸代谢产物同型半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸，从而减轻同型半胱氨酸的毒性作用。大量研究显示，补充叶酸能降低血液同型半胱氨酸的浓度，而体内高浓度同型半胱氨酸会增加成人心、脑血管疾病、肿瘤患病风险，也是引起妊娠高血压、先兆子痫等妊娠期并发症的危险因烈。母体同型半胱氨酸浓度升高，使习惯性自发流产和妊娠并发症( 如胎盘早剥或胎盘梗死伴有胎儿生长迟缓以及先兆子痫) 增加，后者会增加低出生体重和早产的危险性p ，
5、4 J 。第六届长三角营养科技论坛论文集大量的调查结果显示，n t 酸缺乏可导致胎儿胚胎神经管畸形( n e u r a lt u b ed e f e c t ，N T D ) 、先天性心脏畸形忆N T D 是中枢神经系统的胚胎畸形的通称，是由于胚胎发育中胚胎的神经褶未融合所致。叶酸代谢异常增加N T D 妊娠危险性的机制可能包括：同型半胱氨酸升高使D N A 合成和D N A 甲基化异常，影响与神经管形成有关的基因表达和神经细胞的迁移或增殖，从而阻碍神经管闭合f 5 1 。孕早期是胚胎神经管闭合的关键时期，这个时期的叶酸缺乏是引起胎儿N T D 畸形的主要危险因素之一。在N T D 高发地
6、区，早孕期妇女血浆和红细胞叶酸浓度仅为低发区孕妇的一半。在N T D 高发地区，4 0 的农村孕妇和2 0 城市孕妇存红细胞叶酸缺乏，5 0 和3 0 存在血浆叶酸缺乏：相比之下，在N T D 低发地区，这些数据仅为4 、2 以及6 和1 t 6 1 。N T D 的发病机制可能是多因素的，包括可能影响叶酸代谢机能的环境因素和基因缺陷，但是，膳食摄入不足显然是其中一个重要原因【。调查表明，没有给予膳食补充干预的中国育龄妇女，叶酸缺乏率全国平均3 0 ；北方高于南方，农村高于城市，在北方农村高达7 0 ；并随季节而变化【7 】o 蔬菜作为膳食叶酸的重要来源，叶酸缺乏症的流行分布，与膳食蔬菜消费情
7、况吻合，也与N T D 的发生分布情况相吻合 8 1 。膳食叶酸的来源可分为两类，可准确地称为叶酸( f o l i ca c i d ) 和叶酸盐( f o la _ f e ) 【1 1 。叶酸指结合了一个谷氨酸的最简单形式的叶酸，它在天然食品中几乎不存在，其来源只能是人工合成品，用于补充剂和强化食品；它的性质稳定，几乎可完全吸收，常被作参考标准。来自天然食物的都是各种结构复杂的叶酸盐：主要食物来源有橙汁、深绿色叶类蔬菜、芦笋、草莓、花生和豆类；在体内必须首先转变为简单结构的叶酸才能被利用，其生物利用率平均约为标准叶酸的5 0 左右。因此；在评价叶酸摄入量时，需要区别对待来自补充剂、强化食
8、品和天然食品的叶酸。由于补充剂和强化食物中的合成叶酸与膳食中天然叶酸盐的生物利用率不同，就引用了膳食叶酸当量( D F E ) 来加以权衡。D E F ( 微克) = 天然食物叶酸( 盐) 的微克数+ 1 7 强化食品中合成叶酸微克数+ 2 空腹服用的补充剂叶酸微克数【1 1 。由于育龄妇女中n 1 酸缺乏率较高，同时也因为妊娠发生时机的不确定性，为预防早孕期叶酸缺乏带来的N T D 风险，育龄妇女在有可能怀孕的情况下，应尽早、尽可能多地摄取富含叶酸的动物肝脏、深绿色蔬菜及豆类。由于补充剂叶酸的生物利用率较高，更为稳妥的措施是在膳食以外口服叶酸制剂。在中国两个地区进行的覆盖了大约2 5 万名妇
9、女的一项大型干预实验结果表明，在围孕期前开始每天服厢仅含4 0 0 p g 叶酸补充剂，并覆盖全程8 0 以上的天数时，在北方地区可使N T D 患病风险减少8 5 ，在南方地区使N T D 风险减少4 0 I8 1 。目前的建议是，最迟应从孕前3 个月开始每日补充n I 酸4 0 0 p g ，并持续至整个孕期1 1 1 。这样除了能够降低N T D 风险，也有利于降低孕妇血液同型半胱氮酸水平，减少妊娠并发症危险。1 8 0第六届长三角营养科技论坛论文集美国科学院1 9 9 8 年建议育龄妇女每日膳食叶酸推荐摄入量为4 0 0g gD F E ，早中晚孕期各阶段孕妇为6 0 0l a gD
10、F E ，叶酸的每日最高允许摄入量均为1 0 0 0 p gD F E l 9 1 。中国营养学会2 0 0 0年发布的中国居民膳食营养素参考摄入量也给出了相同的建议【1 0 1 。除了原发性膳食叶酸摄入不足外，其他可影响叶酸代谢的因素也都可能增加N T D 发生危险，包括药物、酒精以及叶酸代谢酶基因多态性等f l 】。抗肿瘤药物甲氨蝶吟，抗惊厥、抗癫痫药物苯妥英和苯巴比妥，溃疡性结肠炎治疗药物柳氮磺胺吡啶，糖尿病治疗药物甲福明二甲双胍等，都被报道会损伤时酸代谢l 。有不少的文献观察到，使用本文病例中提及的丙戊酸或丙戊酸钠进行抗癫痫治疗时，会造成血清叶酸水平下降和N T D 生育危险增加，其作用机制可能也是损伤机体的叶酸和同型半胱氨酸代谢，但其详细机制尚未得到很好的阐明f l l J 。最近有不少文献显示，丙戊酸导致的N T D 风险远高于其他抗癫痫药物【1 2 】。目前已有充分的证据表明，摄取足量叶酸对这种损伤和风险有保护作用【1 3 i 。在面临妊娠的育龄妇女的癫痫治疗方案中，应充分考虑控制癫痫症状的重要性与药物带来的畸形风险之间的平衡；尽量选择单一药物治疗方案、在药物选择尚尽量避免使用丙戊酸治疗。如果治疗方案早已建立，丙戊酸是有效控制病情的最佳选择时，则应选择最低的有效剂量( 最好 l S g m o l L ) ，也需要重视叶酸的补充l 。1 8 1
