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1、2 9 4 第五届环境与职业医学国际学术研讨会论文集P r o c e e d i n g so f t h e5 t hI n t e r n a t i o n a lA c a d e m i cC o n f e r e n c eO UE n v i r o n m e n t a la n dO c c u p a t i o n a lM e d i c i n e ( I C E O M )P B P K 模型在甲苯生物监测中的应用陈红霞，梅勇，叶方立生物监测是通过检测外来化学物在人体血、尿等生物材料中化学物原形或代谢物含量，评估外部接触水平下体内化学物负荷水平，由此所制定的生
2、物接触限值( B E L ) ，是空气中化学物浓度在时间加权平均容许浓度( T W A P C ) 时，接触者机体内生物材料中可接受水平的等效表达【I 】。通过正确地选择生物标志物，研究其毒代动力学，建立动力学数学模型，再结合现有的T W A 值、M A C 值，就可外推生物接触限值 2 】。生物接触限值的制订必须建立在现场流行病学详实科学地调查和有严格控制的人体实测数据的基础上，参考毒物动力学模拟数据，经综合分析后才能提出。职业接触化学物机体负荷水平的定量性评价主要依靠测定人体可接受取样的生物材料，如血、尿和呼出气等，以此评估吸入化学物的整体负荷水平、确定化学物的剂量一反应关系以及制订职业接
3、触容许限值。然而，在生物监测实践中，由于空气中化学物浓度的波动性、检测技术的复杂性、可供检测生物材料的有限性以及个体酶活性代谢的差异性和暴露程度的不确定性等因素的影响，使研究者难于准确确定机体负荷水平与外部空气接触浓度的剂量等效性。可应用毒物代谢动力学模型推导出外部接触阈限值下的B E L ，并结合现场流行病学研究中实际测定的数据，经综合分析后提出B E L 参考值，主要是应用生理毒物动力学模型( P B P K ) 计算出毒物在各隔室间的转运速率和分配系数等参数，以建立相应的数学模型加以解决“ 】。苯作为确认的人类致癌物已被限制使用，甲苯作为一种替代有机溶剂广泛直用于工业生产，长期接触甲苯可
4、导致粘膜刺激症、中枢神经系统( C N S ) 功能下降和内分泌紊乱等急慢性中毒症状。因此，许多国家颁布了甲苯的职业接触限值以保护劳动者的健康，也相应地制定了甲苯的职业接触生物限值，定期对劳动者进行生物监测以评价甲苯的接触程度。目前我国仅制定了甲苯的空气限值。生物限值还未修订。本文试利用P B P K 模型在甲苯生物监测中的应用价值作一评述。l 资料与方法1 1 收集资料包括相关化学物质的药物代谢动力学资料、试验动物和人的生理参数、分配系数、代谢参数和吸收参数。试验动物的相关药物代谢动力学资料一般用于模型的建立和验证人体的相关药物代谢动力学资料主要用于模型的外推。1 2 模型的应用【作者单位】
5、武汉科技大学劳动卫生与环境教研室湖北武汉4 3 0 0 8 1【暴露与评估】模拟人体甲苯代谢动力学的过程是，以人体肺泡通气量、心输出量、组织分配容积、血流速率和甲苯血气分配系数等生理参数为基础( 表1 ) 建立人体暴露甲苯的毒物动力学生理模型。将人体生理学实际参数和外推参数输入E x c e l 电子表格中，职业 接触甲苯我国( 7 聊A 为5 0 m 咖3 ) 、德国( E K A = 1 8 8 m e , m 3 ) 、美国( T L v - T W A = 7 5m r C m 3 ) 时，按上述方法【，】可得出作业者静脉血、呼出气、脂肪中甲苯浓度和尿中甲苯代谢产物马尿酸和邻甲酚预测值
6、浓度，用E x c e l 将预测值绘图标出。表1 甲苯体内代谢动力学模型参数参数人B W 一体重( k g )7 0 0 0；，Q p - 肺泡通气量( 1 ，I l r ，：I ：9 ，j ? ：5 ：，。j 。j ：s j1 2 2 5 0 0“。：”；。：，iQ , - 心输出量( I t h r )5 6 0 0 0x 血流分配( ) ? 4 。0 一；7警。“，“i ? ，、17 、7 ， o 、7 ：i一、 IQ 1 一肝脏：。8960一，j ：Q f _ 脂肪；3 3 6 0，。：。Q 暑一慢灌漉组织。+。2 8 5 6 0。：j _ Q r - 灌流充沛组织。；。n 。，ti
7、 s 。：o 。；，。1 5 1 2 0 ，“；! 。组织容积分配( )v 1 一肝脏1 够v f 一脂肪1 4 9 5v 一慢灌流组织3 8 3 5V r - 灌流充沛组织3 9”分配系数”；? 7 。；_ 。j 。o，P I 卜血，气1 8 0 0j聊一肝血4 6 4；i f - 脂，血5 6 7P I 一馒灌注，血1 5 4，P 卜充沛灌注，血a 、m 二。b t 。：j 。：4 6 4 ； 代谢常数 K m - 米氏常数( m 矾) 0 5 5V m a x ( m 日I I r )2 0 7 2 02 3 9 74 7 9 77 l 舯9 5 9 71 1 9 9 “ 1 4 3 卯
8、1 6 7 9 71 9 1 9 72 1 J 9 72 3 9 9 72 6 3 9 7 勰7 9 73 1 l _ 9 7时同小时)。o毫里甚鬻童母霉吝壬瞄第五届环境与职业医学国际学术研讨会论文集P r o c e e d i n g so f t h e5 t hI n t e r n a t i o n a lA c a d e m i cC o n f e r e n c e0 1 1E n v i r o n m e n t a la n dO c c u p a t i o n a lM e d i c i n e ( I C E O M )2 9 5 马尿酸与邻甲酚分子量分别为
9、1 7 9 2 和1 0 8 1 4 。马尿酸与邻甲酚的生物半减期分别为3h 和8h 引。排泄速率系数K e - - - 0 6 9 3 9 r 1 2 ，马尿酸K e - - - 0 2 3 1 ，邻甲酚K e = 0 0 8 7 ；马尿酸K = O 7 ，邻甲酚K = 0 0 0 3l ( 见表2 ) 。表2 甲苯尿中代谢物的参数2 结果2 1 血中甲苯在职业接触中，血中甲苯是灵敏和特异的接触标志物，与靶组织浓度有高度的相关性，被公认为是评价低浓度甲苯接触最好的生物监测指标 。甲苯接触后即刻采样血中甲苯浓度最高而德国B A T 建议班末或接触末血中甲苯浓度为1 0m d L【7 1 ；而通
10、过上面的模型可得到我国班末时作业者血中甲苯浓度达到最高大概是0 3 0 9m g L ，在周末班前血中甲苯浓度是0 0 3 07m 巩，而美国A C G t H 建议的B E I 为工作周末的班前血中甲苯0 0 5m d L 碡1 。2 2 尿中代谢物2 2 1 尿中马尿酸马尿酸是甲苯的主要代谢物，长期作为甲苯的接触生物标志物，但尿中马尿酸在人群中存在背景值，食品防腐剂和内源性代谢的苯甲醇与苯甲酸是马尿酸的前体，构成正常人尿中马尿酸的来源 9 】。马尿酸也不是甲苯的特异指标，职业接触乙苯和苯乙烯的代谢产物中也有马尿酸从尿中排出【l 引。美国A C G I H2 0 0 0 年制定的7 1 w
11、A 为5 0p p m ( 1 8 8m 马m 3 ) ，班末尿中马尿酸为1 6g g C r ，2 0 0 7 年T w A 修订为2 0p p m( 7 5m r J m ，) ，B E I 尚未修订，由该模型可得到班末尿中马尿酸的浓度是3 4 0 4 6 m 以( 我国甲苯T W A 为5 0 m g m 3 ( 2 0 0 2 年) ，马尿酸生物限值为工作班末1 6g g C r ( 1 9 9 9 ) 。2 2 2 尿中邻甲酚邻甲酚是甲苯的微量代谢物，虽然尿中排出量仅为吸人甲苯0 3 1 ，但与马尿酸、间甲酚、对甲酚相比，邻甲酚的背景干扰最低 1 ，I K E D A t l 23
12、提出邻甲酚可替代有较高背景干扰值的马尿酸。B A H R A M I t1 3 】也证实空气中甲苯与邻甲酚的相关系数较高，可作为甲苯中等暴露浓度的生物监测指标。德美两国分别制定了生物限值，B A T 为长期接触后的班末或接触末尿中邻甲酚3 0 m d L ( M A K = 5 0 p p m ) 【7 】，B E I 为班末尿中邻甲酚0 5m g r L f l7 ；我国暂时还没有制定相应的生物限值，而由模型得到班末浓度是0 4 6 08m g L ，两周班末是0 8 2 79m 扎提示尿中邻甲酚有累积效应。2 3 呼出气中甲苯吸人甲苯在肺泡与毛细血管间形成动态平衡，对于血，气分配系数 1
13、0 的甲苯，当肺泡与肺混合静脉血中的分压处于动态平衡时，肺泡气甲苯浓度与血浓度有较好的相关性【I ，接触后即刻采样可反映近期暴露水平 1o 。由于甲苯可跨过血脑屏障，呼出气甲苯是间接反映：C N S 靶组织浓度的特异标志物【l 引。由模型得到在班末时呼出气中甲苯的浓度最高是0 0 3 05m e 4 L 。我国制定的呼出气生物限值为工作班末2 0m C m 3 。2 4 中、美、德三国生物监测预测值将我国及美、德近年颁布的职业接触限值代人方程中，应用生理模型计算连续两周接触我国职业接触限值( P C - T W A =5 0m 咖3 ) 、德国( E K A = 1 8 8m 咖3 ) 、美国
14、( T L V - T W A = 7 5m g m 3 )时，预测轮班周末的班后生物材料中化学物和代谢物含量，然后与颁布的生物接触限值相比较( 见表3 ) 。衰3 甲苯接触周末生物监测预测值 国家。 r 归W A ，芈需。：筹，赫器警酸馏酚3 讨论3 1 生物监测应用的讨论生物监测具有降低传统的暴露评价方法不确定性的潜力，提供了真实暴露的更加具有生物相关性的测量，还可以求得多途径和来源的暴露的总和。因此，生物监测很快成为环境暴露评价的金标准 】引。生物监测结果的解释是尤为重要的，将检测结果与参比值相比较，可评估潜在的健康危险性，生物监测数据能用来满足危险度评价的一个最主要的目的即确定个体或群
15、体是否处于与特定物质暴露相关的经历有害的健康效应的增加的危险阶段上。在危险度评估中，为保护广大的职业暴露者，其生物监测当量参考浓度参考值应低于人体效应终点的生物监测当量值，也低于动物实验的效应终点的生物监测当量值【l4 。随着灵敏监测指标的开发和应用，生物监测可以检测到机体的轻微的生物学改变，可提供对职业人群的早期保护。为了早期发现高危人群，进行直接可靠的健康危险性评价，应深入开展个体易感性标志物研究。同时，只有进行大规模人群调查，应用生物监测与环境暴露的综合评价方法，才可解开复杂的多重基因与环境相互作用的难题f l 引。3 2 生理毒代动力学( P B P K ) 模型P B P K 模型常
16、用于确定化学物的生物有效剂量( B i o l o g i c a l l ye f f e c t i v ed o s e ，即直接导致毒效应的内剂量) 和该指标的不同染毒途径、剂量( 高到低) 和种系间( 实验动物到人) 的外推；因此该技术可协助物质毒理机制研究并改进危险度评价过程 1 & 1 引。生理毒物动力学P B P K 预测模型可较准确地预测难于取材而又需要知晓化学物变化的靶器官化学物含量，应用生理模型依据生产环境空气P C - T W A 来模拟B E L 有更多的优势，特别适合予在现场和实验测试前、或在实验数据有限或缺乏的情况下，可预先估计机体生物材料中的含量。但是在实际应用中应考虑其生理和生化参数在职业群体中的
