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1、中山大学博士学位论文中下段直肠癌预后危险因素与远端扩散的研究姓名：李辰生申请学位级别：博士专业：肿瘤学指导教师：万德森200604152 0 0 3 级临床博士学位论文中文摘要中下段直肠癌预后危险因素与远端扩散的研究专业：肿瘤学博士生：李辰生导师：万德森教授摘要结直肠癌是人类最常见的癌瘤之一，近年来，在全球范围内的发病率呈逐渐上升趋势，成为严重影响人类健康的疾病。2 0 0 2 年全球新增结、直肠癌患者超过1 0 0 万，结、直肠癌的发病率，在男性癌瘤中占第四位，在女性中占第三位。直肠癌在中国占结、直肠癌5 0 以上，且以中下段为主。与其它部位的结直肠癌相比，中下段直肠癌预后较差，因此关于如何
2、提高中下段直肠癌疗效的研究备受关注。目前，关于哪些指标能较好预测中下段直肠癌预后的研究较少报道。局部复发是传统直肠癌术后的常见问题。对于T 3 期直肠癌，不管有无淋巴结转移，其复发率均在3 0 左右。尽管有应用辅助治疗以减少局部复发的报道，但越来越多的观点认为局部复发与系膜的残留和破损有关。斯德哥尔摩I 、I I 试验证实短期、大剂量术前放疗能减少传统直肠癌术后的局部复发，然而，M a r t l i n g把斯德哥尔摩T M E 临床试验与斯德哥尔摩I 、I I 试验相比较，发现T M E 临床试验组的局部复发率为6 ，而斯德哥尔摩I 、I I 试验组的局部复发率分别是1 5 和1 4 (
3、尸一J3E 3 Qole竺g=协En32 0 0 3 级临床博士学位论文第1 章影响中下段直肠癌患者根治术后生存的多因素分析2 2 局部复发情况本组病例局部复发率为1 2 5 ( 7 5 5 9 9 ) ，其中A P R 与L A R 依次为：1 3 5 ( 4 8 3 5 5 ) ，1 1 1 ( 2 7 2 4 4 ) 。在2 7 例L A R 术后局部复发患者中，2 0 例为吻合口复发( 3 例同时存在盆腔病灶) ，7 例只有盆腔复发而无吻合I ：3 病变。术后局部复发的中位时间为1 6 个月( 3 “ - 9 6 月) ，局部复发在术后两年内出现者占7 3 3 ( 5 5 7 5 )
4、，3 年内出现者占9 0 8 ( 6 8 7 5 ) 。2 3 单因素及多因素分析结果表1 - 15 9 9 例中下段直肠癌病例临床病理因素与预后的关系变量例数5 - 年生存率( )P 值性别男女年龄( 岁)4 0 4 0血型A 型B 型A B 型O 型输血无有病程( 月)63 3 22 6 79 35 0 61 6 71 6 63 32 3 31 8 84 1 16 9 7 9 0 3 9 7 0 7 1 7 46 5 4 3 0 5 1 3 1 7 1 7 46 6 9 77 6 3 9 0 1 1 3 3 6 9 5 76 9 3 88 5 3 9 0 0 0 0 0 6 3 9 44
5、0 36 9 5 60 7 5 7 172 0 0 3 级临床博士学位论文第1 章影响中下段直肠癌患者根治术后生存的多因素分析 6手术方式经腹会阴联合切除术低位前切除术大体类型肿块型溃疡型浸润型病理类型腺癌粘液腺癌+ 印戒细胞癌T 分期T 1T 2T 3T 4淋巴结转移无有距肛缘距离( 厘米)，5 c m ：( 4 ) 肿瘤未侵及骨盆或临近器官；( 5 )无明显肠梗阻，此时行横结肠预防性双腔造瘘I I 期还纳比较安全。笔者认为A P R的手术适应症为：( 1 ) 充分游离直肠后，仍不能保证切除肿瘤远端正常肠管3 c m ；( 2 ) 冰冻下切缘，下切缘仍有癌；( 3 ) 肿瘤侵及骨盆或临近器官
6、，或侵犯肛门直肠环等周围组织；( 4 ) 因盆腔狭窄，病人肥胖等原因导致盆腔内低位吻合操作困难者。L 讯不仅能达到根治效果，同时保留肛门功能，提高患者生存质量，正逐渐成为中下段直肠癌根治术首选手术方式。3 5 大体类型、组织学类型2 0 0 3 级临床博士学位论文第1 章影响中下段直肠癌患者根治术后生存的多因素分析K a n e m i t s u 等分析2 6 7 8 例行根治术的结直肠患者的病理资料，得出粘液腺癌是影响预后独立因素的结论【4 3 1 。W a n g 等报道肿瘤的大体类型是影响预后的一个独立指标，肿块型预后最好，侵袭型预后最差【4 4 1 。本研究单因素分析亦显示大体类型和
7、组织学类型与预后相关( P O 0 5 ) 。文献对这些因素的作用存在不同的结论，可能受到人为因素或研究对象等众多因素的影响，提示预后研究是一个复杂的临床问题。目前，北美随机临床试验证实，术后放化疗对于D u k e s B 期和D u k e s C期直肠癌患者可以提高肿瘤局部控制和总体生存率；欧洲随机临床试验证实术前放化疗优于术前单纯放疗；德国随机临床试验证实，对于T 3 期直肠癌患者，虽然术前放化疗组与术后放化疗组总体生存率没有区别，但前者的并发症较小，故术前放化疗应该作为D u k e s B 期和D u k e s C 期直肠癌的标准治疗。笔者认为随着我院同步放化疗患者的逐渐增多，关
8、于此项的多因素分析有待进一步进行。此外，越来越多的研究证实分子指标对预后的评估有重要的意义，结合临床及分子指标进行大规模、前瞻性的多因素分析，筛选出对预后有价值的分子指标，并对这些分子指标密切监测，可能对于提高中下段直肠癌患者的生存率有重大意义。4 小结本研究结果显示，局部复发、围手术期输血、T 分期和淋巴结转移是影响生存预后的独立因素，其中局部复发是影响预后最重要的独立因素。在2 7 例L A R术后复发患者中，7 例只有盆腔复发而无吻合口病变，即使在全部直肠都已切除的A P R 术后患者中，仍有1 3 5 ( 4 8 3 5 5 ) 发生盆腔复发。我们推断吻合口的发生可能与肠壁切除长度有关
9、，盆腔复发或许与系膜的不完整切除有更大的关系。1 22 0 0 3 级临床博士学位论文第1 章影响中下段直肠癌患者根治术后生存的多因素分析近年来同时研究中下段直肠癌远端肠壁壁内浸润和系膜转移的报道不多，T M E手术仍需充分的病理来提供依据。1 32 0 0 3 级临床博士学位论文第2 章中下段直肠癌远端壁内浸润和系膜转移的研究第2 章中下段直肠癌远端壁内浸润和系膜转移的研究全直肠系膜切除术( t o t a lm e s o r e c t a le x c i s i o n ，T M E ) 也称直肠周围系膜全切除术( c o m p l e t ec i r c u m f e r e
10、 n t i a lm e s o r e c t a le x c i s i o n ，C C M E ) ，是1 9 7 9 年H e a l d l 4 5 J在北汉普群医院首先提出来的，亦有许多学者认为他在1 9 8 2 年关于T M E 的报道更为详细【4 J 。随后他在1 9 8 6 年报道1 1 2 例行前切除患者的5 年局部复发率为2 7 ，5 年生存率为8 7 5 ，无瘤生存率为8 1 7 。经过2 0 多年的临床实践证明，应用T M E 对直肠中下段的治疗可以有效降低局部复发率、提高长期生存率。然而，仍有学者认为只有少数特殊的医生能得出如此优秀的结果，大规模的T M E临
11、床实验是得不出如此结果的。为了辨别此说法的真伪，K a p i t e i j n ! 删等比较了荷兰全系膜切除试验( D u t c hT M Et r i a l ) 和癌症复发和输血试验( t h eC a n c e rR e c u r r e n c eA n dB l o o dt r a n s f u s i o nt r i a l ，C R A B ) 。在D u t c hT M E 试验中，每个医院由经过T M E 培训的1 3 名医生执行直肠癌手术，两年的局部复发率为8 6 ；在C R A B 试验中，直肠癌手术由未经过T M E 培训的医生行传统手术，两年的局部复
12、发率为1 6 3 。因此K a p i t e i j n 等认为只要经过严格的T M E 培训，所有的外科医生均能得出比较满意的结果。M a r t l i n g 等的研究亦证实这些结果。斯德哥尔摩I 、I I 试验证实短期、大剂量术前放疗能减少传统直肠癌术后的局部复发，然而，M a r t l i n g 把斯德哥尔摩T M E 临床试验与斯德哥尔摩I 、I I 试验相比较，发现T M E 临床试验组的局部复发率为6 ，而斯德哥尔摩I 、I I 试验组的局部复发率分别是1 5 和1 4 ( P 4 0住院期间输血量1 51 613 01 54 8 45 1 63 29 6 82 0 0
13、3 级临床博： 学位论文第2 章中下段直肠癌远端壁内浸润和系膜转移的研究无有病程( 月)6 6肿瘤最大径( 厘米)5 5大体类型肿块型溃疡型病理类型腺癌粘液腺癌+ 印戒细胞癌病理分级II II I IT 分期T 1T 2T 3T 4淋巴结转移无有远处转移无有2 832 11 02 471 12 02 7412 374871 21 51 62 921 69 0 39 76 7 73 2 37 7 42 2 63 5 56 4 58 7 11 2 93 27 4 22 2 61 2 92 5 82 2 63 8 74 8 45 1 69 3 56 52 0 0 3 级临床博士学位论文第2 章中下段
14、直肠癌远端壁内浸润和系膜转移的研究血C E A ( n g m 1 )5 5J血C A l 9 9 ( u m 1 )3 5 3 5D U K E SABCD2 01 12 74871 426 4 53 5 58 7 11 2 92 2 82 2 64 5 26 51 2 实验材料及仪器1 2 1 实验仪器1 ) B H - 2 型O L Y M P U S 光学显微镜日本O l y m p u so p t i c a l 公司；2 ) 华凌B C D - - 2 6 8 型电冰箱上海华凌电冰箱厂；3 ) P Y x P H S 一3 5 4 0 型隔水式电热恒温箱上海精密实验设备公司。4
15、) W P 7 5 0 微波炉广东美的电器厂1 2 2 免疫组化实验试剂1 ) 鼠抗人C K 2 0 单克隆抗体美国D a k o 公司；2 ) 二步法抗兔鼠通用型免疫组化检测试剂盒( C h e m M a t e T M E n s i o n + H R P D A BR bo rM o )上海G e n eT e c h 公司；3 ) D A B 显色剂上海G e n e T e c h 公司。1 3 实验方法1 3 1 手术步骤1 72 ) 脱水：将固定1 周以上的标本依次浸入6 0 、7 0 、8 0 酒精各2 4 小时，无水酒精I 、I I 各2 小时。3 ) 透明：浸入丁香油1
16、 小时，二甲苯I 、I I 各5 小时。4 ) 浸蜡：6 5 。C 温箱中依次浸入软蜡I1 5 小时，软蜡1 1 4 小时。5 ) 包埋：浸入5 8 硬蜡内。6 ) 切片：用大切片机在蜡快尾侧端上连续切取2 张厚约即m 组织片，分别附贴在普通大载玻片上和硅化载玻片上，7 8 烤片1 小时。1 3 4H E 染色：1 82 0 0 3 级临床博二匕学位论文第2 章中下段直肠癌远端壁内浸润和系膜转移的研究1 ) 脱腊：普通大载玻片依次浸入二甲苯I 、I I 各1 0 分钟。2 ) 水洗：玻片浸入9 5 酒精I 、I I 各5 分钟、8 0 酒精5 分钟，蒸馏水快速冲洗。3 ) 染色：玻片先浸入苏木精染液5 分钟，自来水冲洗数秒；再浸入1 盐酸酒精数秒，自来水冲洗6 0 分钟；最后浸入0 2 5 水溶
