肾癌内科治疗朱晓东

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1、肾癌的内科治疗肾癌的内科治疗复旦大学附属肿瘤医院化疗科 朱晓东肾癌的概述世界范围内，肾癌占所有肿瘤的2%，北美、澳大利亚和欧洲发病 率最高 在欧洲，每年有超过40000例的新发病例，大约每年有20,000的死 亡病例病灶局限的患者，5年生存率： 90.4% 局限于肾脏的患者 61.7% 局部播散的患者 由于缺乏筛查手段，高达1/3的患者在诊断时已有远处转移，远处 转移者的5年生存率仅9.5%对于早期的，局限的肾癌患者，手术是最重要的治疗，然而，局 部晚期肾癌经手术切除后复发率很高 而对于转移性的肾癌，手术常不能控制疾病进展 转移性肾癌通常对常规化疗、放疗和内分泌治疗抵抗。肾癌的分期与5年生存率

2、肾癌的分期与5年生存率N Engl J Med 2005;353:2477-90散发性和遗传性肾细胞癌及不同 组织类型的基因缺陷VHL 代表von Hippel-Lindau，FCRC 家族性透明细胞肾癌，Hereditary paraganglioma 遗传性嗜铬细胞瘤，SDHB 琥珀酸脱氢酶B， HPRC遗传性乳头状肾癌， c-Met 是一种肝细胞生长因子（HGF）受体蛋白酪氨酸激酶 RPTK ，其编码基因位于7号染色体。 HLRCC遗传性平滑肌瘤性肾细胞癌， FH 延胡索酸水合酶。 Chromophobe 嫌色细胞瘤；oncocytoma 嗜酸细胞瘤，BirtHoggDub syndro

3、me BHD综合症，BHD基因 是位 于17号染色体的一个基因，与嫌色细胞瘤、嗜酸细胞瘤有关。collecting duct 集合管肾癌发生的分子机理 1JAMA, 2006;295(21):2516-2524肾癌的内科治疗?转移性肾癌的姑息治疗转移性肾癌的姑息治疗 肾脏切除术 化疗 细胞因子治疗：IL-2和IFN 靶向治疗 索坦 sorafenib Temsirolimus（ CCI779）， Everolimus 贝伐单抗 ?辅助治疗辅助治疗肾脏切除术肾切除术后使用肾切除术后使用IFN alfa-2b 同单用同单用IFN alfa-2b治疗转移性肾癌的比较治疗转移性肾癌的比较SWOG发起的

4、一项旨在明确肾切除术是否影响转移性肾癌患者生存试 验SWOG8949SWOG8949自91年6月到98年10月，80个研究中心的 246位患者被随机分入手术 联合IFN组或单纯IFN治疗组转移性肾癌患者转移性肾癌患者原发灶切除原发灶切除+IFN-2b 组组n=123单纯单纯IFN-2b 组组n=123观察观察观察观察N Engl J Med, 2001;345:1655-9入组患者特征和总生存曲线单纯IFN治疗组，有115例死亡，中位生存时间8.1月8.1月，手术联合IFN组，有106例死亡，中位生存时间11.1月11.1月N Engl J Med, 2001;345:1655-9小 结肾切除

5、术后给于IFN治疗较单纯IFN治疗比，患者的生存时间更长在适合的患者中行肾切除术应成为全身治疗前的一项标准在当时情况下，肾切除术再联合IFN alfa-2b (联合或不联合其他细胞因子）应当 成为以后III期随机对照试验的标准对照组，也就是说可以看成是当时的标准治疗。2004Flanigan 等对SWOG8949SWOG8949及及EORTC30947EORTC30947研究进行了Meta分析比较肾全切+ IFN2b（肾全切组）同IFN2b(IFN 组）治疗转移性肾癌的疗效中位总生存时间，肾全切组为13.6个月，IFN组为7.8个月，差异有统计学意义 (P=0.002)肾全切能显著改善IFN2

6、b免疫治疗转移性肾癌患者的总存活率，可以使晚期肾癌患 者生存期增加近一倍N Engl J Med, 2001;345:1655-9肾癌的化疗肾癌的姑息治疗姑息化疗的作用 化疗有效率很低仅4-6%，耐药可能同肿瘤细胞表达多药耐药转运体有关化疗可能在非透明细胞癌非透明细胞癌，尤其是集合管细胞来源的肿瘤中较为敏感有研究正在采用泰素卡铂联合治疗集合管来源肾癌对常用的化疗药物如健择、氟尿嘧啶、卡培他滨、诺维本的客观缓解率 不到10%客观缓解率 不到10%有报道健择联合卡培他滨健择联合卡培他滨治疗60例转移性肾癌的有效率为15%肾癌细胞因子治疗细胞因子治疗对进展期肾癌患者生存的影 响细胞因子治疗对进展期肾

7、癌患者生存的影 响-MSKCC的一项回顾性研究的一项回顾性研究这是一项回顾性的分析，虽非前瞻性的随机试验，但其分析的病例数大目的：评估细胞因子治疗同生存间的关系，探讨肾切除术对生存的影响，明确入 组患者中得以长期生存者的特点670 例1975到1996年间在MSKCC （ Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ）接受 细胞因子治疗或化疗的，分属24个连续性临床试验的进展期肾癌患者是该项研究 的对象J Clin Oncol 2000 18:1928-1935肾癌的高危因素及生存分析与短生存时间相关的危险因子：与短生存时间相关的危险因子： 1、低的 KPS评

8、分 (1.5正常上限) 3、低血红蛋白 (10 mg/dL) 5、未行肾脏切除术患者按下面条件区分危险度: 0个危险因子= favorable risk 低危低危 1-2个危险因子 = intermediate risk 中危中危 3个或以上危险因子 = poor risk 高危高危根据治疗前患者临床特征区分危险度预测生存的模型J Clin Oncol 2000 18:1928-1935治疗的年代和不同危险度患者的 生存情况不论在何年代， 细胞因子治疗 均优于化疗；任一危险度组 内，细胞因子 治疗都优于化 疗。J Clin Oncol 2000 18:1928-1935单因素分析：肾脏切除术及

9、从诊断到 治疗的时间Neph 肾切除术 Dxtrt 从诊断到开始全身治疗的时间表5. 670例患者按是否行肾切除术、从诊断到全身治疗的间 期分层分析的生存情况图 2. 按患者全身治疗前是否接受肾切除 术及从诊断RCC到开始全身治疗的时间 分组的生存曲线J Clin Oncol 2000 18:1928-1935MSKCC该回顾性分析的小结 不论是低危、中危或高危组的患者，也不论接受化疗 或是接受细胞因子治疗的患者，其中很少患者能获得 长时间的生存。 670例患者的中位生存时间是11月，仅30例 (4.5%) 生存 时间超过5年。 由于仅很少的IV期肾癌患者能从全身治疗中获得长期 生存，这更强调

10、了需要进行临床研究来寻找对肾癌更 有效的治疗。J Clin Oncol 2000 18:1928-1935高剂量IL-2同皮下注射IL-2联合IFN治疗转移性肾 癌的III期随机对照试验Cytokine Working Group进行了一项随机III期试验来评价门诊采用IL-2联合IFN同 高剂量IL-2治疗转移性肾癌的效果 自97年4月到2000年7月，192例患者入组了该试验。 主要终点为三年三年PFS率率是否HD IL-2组优于联合组转移性肾癌患者转移性肾癌患者IL-2 + IFN 组组n=96HD IL-2 组组n=96观察观察观察观察IL-2IFN组 ：组 ：IL-2 5 MIU/m

11、2第一天每8小时皮下注射1次，以后 每天1次，每周5天，连续4周， IFN 5 MIU/m2 皮下注射每周3次，连续4周；该治疗每6周重复HD IL-2：每次剂量：每次剂量 600,000 U/kg，自第1到第5天，和第15到19天每8小时静脉注射1次，最高28个剂量，每12 周重复 （按（按60kg计算，患者每次接受千万级的计算，患者每次接受千万级的IL-2）J Clin Oncol 2005, 23:133-141.治疗的毒性和疗效两组客观有效率及长期CR率的比较，HD IL-2组明显为高 高剂量IL-2组的有效率23.2% (22/95) ，而 IL-2/IFN 组为9.9% (9/91

12、) (P= 0.018).两组3-4度毒性的比较,HD IL- 2组明显为高J Clin Oncol 2005, 23:133-141.两治疗组治疗有效时间和PFS的比 较31例有效者治疗有效时间的比较 中位有效时间分别为14月和7月(P=0 .14)，两个治疗组PFS的比较 在3年时，高剂量IL-2组仍有10例患者疾病未进展，而 IL-2/IFN 组仅3例仍未进展。 (P= 0.082).J Clin Oncol 2005, 23:133-141.生存的比较两个治疗组OS的比较中位总生存时间为17.5和13月(P = 0.24)。J Clin Oncol 2005, 23:133-141.治

13、疗有效率及总生存的分层分析治疗有效率及总生存的分层分析对有效率有效率 和总生存总生存 的分析显示， 对于有骨 或肝转移骨 或肝转移 的患者，或 原发病灶 未切除的 患者原发病灶 未切除的 患者高剂 量白介素优 于低剂量联 合治疗PS=0PS=1无肝骨转 移有肝骨转 移原发灶切 除原发灶未 切除两组不同两组不同PS评分?有无肝骨转移 及原发灶患者的生存曲线分析评分?有无肝骨转移 及原发灶患者的生存曲线分析对于有骨和 肝转移的患 者(P = 0.001)或原 发肿瘤未切 除(P = 0.040)的患 者，生存以 高剂量IL-2 为优。结论 该随机对照的III期试验证实对于选择性 的转移性肾癌患者而

14、言，高剂量的IL-2仍 然是首选的治疗J Clin Oncol 2005, 23:133-141.重组人IL-2,重组人INF ALFA-2a,或联 合两药治疗转移性肾癌的研究重组人IL-2,重组人INF ALFA-2a,或联 合两药治疗转移性肾癌的研究背景：该试验设计时已知重组人IL-2和IFN alfa能使一小部分MRCC患者 病灶明显退缩 该随机多中心试验目的是明确每种细胞因子单用和联合应用的疗效，并 明确哪些是最适合该种治疗的患者观察观察转移性肾癌患者转移性肾癌患者 425例例CIV IL-2 组组n=138IL-2 + IFN- 组 组n=140观察观察IFN- 组组n=147观察观

15、察N Engl J Med 1998;338:1272-1278试验设计主要研究终点是有效率有效率，次要研究终点是无事件生存和总生存通过多元分析明确治疗有效和疾病快速进展的预测因子试验方案：重组重组IL-2组组：按每天平米18106IU给药，持续静脉滴注5天重组重组IFN alfa-2a组组： 按每天18106IU皮下注射皮下注射给药，一周三次，连 续10周作为诱导治疗，再行13周的维持治疗IL-2 + IFN组：组：IL-2同单药组一样用，另外，IFN按6106IU剂量每周3 次皮下注射在两次IL-2诱导周期间和维持治疗的周期中N Engl J Med 1998;338:1272-1278各

16、组治疗的毒性和有效率表2. 各治疗组3/4度不良反应 表3. 治疗第10周和25周时各组有效病例数IL-2, IFN alfa-2a和 IL-2联合IFN alfa-2a 组的有 效率分别为6.5%，7.5%和18.6% (P0.01)毒性反应以接受IL-2治疗较接受IFN治疗明显更 常见IL-2 IFN IL-2+IFNIL-2 IFN IL-2+IFN无事件生存和总生存在ITT分析人群中，EFS（无事件生存）三者间有差别， P=0.01就ITT人群的分析结果示，各组间OS无显著性差别 P=0.551年无事件生存率分别为年无事件生存率分别为15，12和和20 (P=0.01)在总生存方面，各组间没有显著性差别结论细胞因子治疗在