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1、宫颈癌新辅助化疗及其对手术的影响郄明蓉随着肿瘤基础和临床研究的进展及整体观念的强化，肿瘤的治疗由既往的单一治疗模式向综合治疗方向发展综合治疗是指：根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、播散及浸润的范围( 临床分期) 和发展趋向，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，尽可能地提高治愈率，改善患者的生存质量。现代宫颈癌的治疗策略可概括为：趋于保守，强调综合治疗，注重生活质量。除了既往的以手术和或放疗为主的常规治疗方法外，由新辅助化疗( n e o a d j u v a n tc h e m o -t h e r a p y N C T ) 、同步放化疗、放疗和手术治疗等不同组合形成的综合治疗成为当今
2、处理各期子宫颈癌的一项重要策略，综合治疗能在一定程度上提高宫颈癌治疗的疗效，改善患者生存质量，降低并发症和不良反应。一、新辅助化疗的定义新辅助化疗是指在恶性肿瘤局部治疗前( 手术或放疗前) 给予的全身化疗，也称为早期化疗、先期化疗。主要用于乳腺癌、官颈癌及头颈部实体肿瘤的治疗，即对无法手术切除或者直接手术具有较大难度估计不能达到理想的肿瘤细胞减灭术的患者，先行2 3 个疗程的化疗后再评估能否施行根治性手术或根治性放疗。自1 9 8 2 年F r e i 首次对新辅助化疗定义后 1 ，国内外学者开始在宫颈癌手术或放疗前采用，以提高手术切除率和肿瘤对放疗的敏感性，改善患者的预后。= 、新辅助化疗的
3、适应证与禁忌证宫颈癌新辅助化疗的适应证主要有t 局部晚期宫颈癌( 1 0 c a l l ya d v a n c e dc e r v i c a lc a n c e r ，L A C C ) 。局部晚期官颈癌实际上是一组具有预后不良因素的高危宫颈癌，广义上包括宫颈癌Ib 2 I V a 期，狭义则指局部肿瘤4C l T I 的临床早期( Ib , - - 1 1a ) 宫颈癌。组织学分化差的鳞癌及宫颈腺鳞癌、黏液腺癌、小细胞癌等特殊类型的宫颈癌。部分宫颈癌合并妊娠的患者 2 ，有继续妊娠的意愿，新辅助化疗口J 控制病情、延缓局部治疗至胎儿有存活能力。新辅助化疗的禁忌证主要有：严重肝、肾功
4、能不全，全身极度衰竭，明显骨髓抑制，合并感染和发热三、新辅助化疗的优点新辅助化疗的优点主要有：可以缩小瘤体，改善官旁浸润程度，使分期下降到町以手术的期别，以扩大手术适d o i ：1 0 3 9 6 9 J i s s n 1 6 7 2 1 8 6 1 2 0 0 9 0 5 0 2 8 作者单位：6 1 0 0 4 1 四川成都四川大学华西第二医院妇产科应证改善手术质量，减少手术风险；使肿瘤细胞活力降低，减少术中播散及术后转移；消灭亚临床病灶，减少不良预后因素( 如淋巴结转移率、宫旁浸润率和血管侵犯率) ，降低复发风险，提高生存率，可从切除肿瘤标本了解化疗敏感性。指导术后化疗方案的选择；可
5、以起到放疗增敏剂的作用；可以避免放疗的多种并发症，如阴道狭窄、放射性膀胱炎和放射性直肠炎等，改善患者生存质量；为年轻的局部晚期宫颈癌患者提供手术机会，并可保留生育功能H 】。通过术前化疗及手术，减少术后放疗的几率及放疗剂量；术前给予新辅助化疗可避免由于术后手术疤痕和血供不完整等因紊所致的化疗药物难以达到有效浓度的问题。新辅助化疗的不良反应主要为消化道反应，骨髓抑制作用轻微。大多数患者可以耐受，短疗程化疗不会对患者的生存质量造成不良影响。四、新辅助化疗的方案及化疗途径目前尚没有标准的化疗方案r 4 ，也无有关不同病理类型肿瘤及不同方案疗效比较的大规模对照试验。目前应用最广泛的药物有顺铂、紫杉醇、
6、丝裂霉素和长春新碱等。美周妇科肿瘤学组进行了比较顺铂联合其他化疗药物的治疗方案和单用顺铂治疗转移或复发性宫颈癌的i 期临床试验f 5 6 ，包括顺铂联合异环磷酰胺组( C 0 3 1 1 0 ) ，顺铂联合紫杉醇组( G o G 一1 6 9 ) 和顺铂联合托普替康组( o ( ) G 一1 7 9 ) ，各组均显示二联化疗方案较单用顺铂可提高治疗有效率，延长无瘤生存期，差异有统计学意义。顺铂联合托普替康组还叮显著提高总体生存率，而对生存质量影响少。意大利的一项研究纳入2 0 4 例l b 2 a 期宫颈癌患者作为研究对象，比较了异环磷酰胺+ 顺铂的二联方案和异环磷酰胺+ 顺铂+ 紫杉醇( T
7、 I P ) 三联方案的疗效口】。结果发现，T I P 方案治疗的有效率高于二联方案( 4 8 和2 3 ) ，差异有统计学意义，但血液毒性更严重。T I P 方案有延长无瘤生存期和提高总体生存率的趋势，但差异无统计学意义。在毒性反应不增加的情况下，建议推广应用短期集中式的、大剂量、以顺铂为主要药物的化疗方案。新辅助化疗一般采用静脉全身给药和动脉灌注介入方法。日前有研究发现，动脉化疗与静脉化疗疗效无明显差晃D ，静脉伞身给药操作简单，疗效肯定，且给药不受设备、操作条件限制，临床应用更为广泛。五、新辅助化疗疗效评价一1 6 7 新辅助化疗的疗效可根据宫颈肿瘤的退缩情况评定，组织学完全缓解C p
8、C R ) ：术后病理检查未发现肿瘤细胞残留 临床完全缓解( C R ) ：妇科检查和影像学检查显示肿瘤完全消失l 部分缓解( P R ) ：肿瘤体积缩小5 0 以上；稳定( ) ：肿瘤体积缩d 、 5 0 ；肿瘤进展( P D ) ：肿瘤体积增大或有新病灶出现。其中p c R 、C R 、P R 为治疗有效，S D 、P D 为治疗无效。六、新辅助化疗对手术的影响宫颈癌手术治疗的目的是切除宫颈原发病灶及周围已经或可能受累的组织，减少并发症。新辅助化疗对手术目的的达到起到了辅助作用。1 手术机会：新辅助化疗扩大手术适应证，增加了手术机会。以往b 期及以上期别多采用放疗。而自新辅助化疗应用以来，
9、b 期甚至期宫颈癌患者经术前化疗后局部病灶可有明显缩小。本来无法手术或估计手术极度困难的患者有了手术治疗的机会，甚至能为年轻患者保留生育功能的手术和腹腔镜手术创造条件 g j 。2 手术质量t 菜花型或内生型宫颈癌由于肿瘤体积大，或官旁有浸润。手术操作较困难，很难将官旁组织切除到满意的宽度，分离输尿管、直肠也困难，且往往阴道切除过长，严重影响患者的性生活质量。目前已有很多研究证明。新辅助化疗后行广泛性全子宫切除及盆腔淋巴结切除术，术中可见宫颈、阴道病灶明显缩小并局限化，宫旁组织变软且有弹性，周围组织界限清晰、疏松，有利于手术操作，降低手术风险，手术时分离输尿管隧道和阴道膀胱间隙时较未化疗者及行
10、术前放疗者容易，术中 f 血较少，组织损伤发生减少手术时间缩短。术后病理检查发现癌灶血管及间质内淋巴细胞浸润明显增加，间质纤维组织增生，血管内皮细胞肿胀，癌细胞出现角化珠及坏死，切缘阳性率、淋巴结转移率及宫旁、脉管受侵等情况均低于单纯手术组，手术的彻底性增加。但也有研究表明，与同期别肿瘤直接手术组 1 0 或放疗后手术组L l u 相比，N A C T 组手术时问、术中出血、术后留置尿管时间、术中术后并发症、宫旁切缘残留、阴道切缘残留方面的差异均无统计学意义。因此，可以认为，新辅助化疗不影响宫颈癌根治术的顺利进行，也不增加手术并发症。但其对手术质量改善的效果，尚需更多的对照实验进一步证明。七、
11、术后远期疗效新辅助化疗后行宫颈癌根治性手术的远期疗效，至今仍无明确定论。目前，国内外虽已有大量相关研究报道。但是各单位水平参差不齐，文献的质量也不同，所得出结论不尽一致，而且多中心、前瞻性研究很少。多数学者研究发现新辅助化疗后行宫颈癌根治性手术有助于提高Ib I Ib 期巨块型宫颈癌患者的长期生存率，并认为其根本原因是增加了手术机会 1 2 。C h e n 等 1 钉研究提示tIb 2 - - 一b 局部晚期宫颈癌患者一1 6 8 一新辅助化疗+ 手术组盆腔转移和宫旁浸润率较壹接手术组低，新辅助化疗有反应者盆腔淋巴结转移及宫旁浸润率较无反应者低，差异均有统计学意义。生存分析提示术前行新辅助化
12、疗组的患者生存时间更长，但C o x 风险分析发现术前行新辅助化疗并非预后因素，经进一步分类后发现，新辅助化疗有反应者较无反应者生存时间更长复发率更低，因此町以认为，薪辅助化疗反应性可作为预后独立因素，Ib 2 b 局部晚期宫颈癌新辅助化疗有反应者术后预后可有一定的改善。国内有学者研究得出类似的结论 1 “捌对于b I V a 期官颈癌，K o m o v s k i 等 1 的给予以顺铂为基础的新辅助化疗后，发现手术及术后补充外照射较单纯放疗者的2 年无瘤生存率更高。B e n e d e t t iP a n i c i 等L J 7 3 对1 8 例a 期官颈癌患者行3 个疗程紫杉醇+
13、顺铂化疗后，2例获得临床完全缓解，1 0 例部分缓解。1 0 例患者化疗后行前盆腔廓清术，余8 例行同步放化疗。3 年和5 年生存率分别为4 7 4 和3 1 6 。手术患者生存率高于未行手术者。近一半a 期患者经新辅助化疗后能得到根治性手术的机会，并能因此受益。也有研究持不同的意见。E d d y 等 1 8 3 进行的期临床实验纳入2 8 8 例F I G OIb 期巨块型宫颈癌患者，随机分为新辅助化疗+ 手术组( 1 4 5 例) 和直接手术组( 1 4 3 例) ，实验结果表明，新辅助化疗+ 手术组与直接手术组相比，复发率和死亡率相似。B e h t a s h 等 1 口 回顾性分析
14、了新辅助化疗( 2 2 例) 和直接手术( 1 6 0 例) Ib I Ia 期患者的病例资料。随访9 年，两组复发率分别为4 7 1 和3 0 2 。新辅助化疗组淋巴结转移是疾病复发的独立危险因素，两组总生存率比较差异无统计学意义。因此认为，新辅助化疗联合手术与直接手术相比并不能改善Ib I Ia 期宫颈癌患者的预后。由上可见，新辅助化疗对官颈癌具有较好的近期疗效，可增加手术机会，改善手术质量，不增加手术风险及并发症的发生。但新辅助化疗联合手术的远期疗效尚无定论。还需要通过大型的多中心前瞻性临床随机对照试验继续研究新辅助化疗结合手术治疗对宫颈癌患者远期生存的意义，探讨制定更为合理的临床治疗策
15、略。八、新辅助化疗后的手术时机官颈癌新辅助化疗的疗程无明确规定，多数I 临床研究主张2 3 个疗程m ，因化疗后局部肿物消退较明显的时间在停药后2 3 周，如无进一步治疗则局部病灶可能迅速恢复至化疗前状态冈此，应争取在最有利的时机完成手术，否则可能会造成选择性耐药的肿瘤株获得生长机会，延误手术时机。一般在化疗结束后2 3 周内手术为宜。此时化疗所致的骨髓抑制已恢复，局部肿瘤消退也达到最大限度，又可避免化疗后时间过长引起的组织机化给手术带来的困难，有利于手术的实施。单纯手术、放疗或手术加放疗皆属局部性治疗，不能解决肿瘤扩散与转移的问题，对中、晚期宫颈癌的治疗效果较差。新辅助化疗联合手术和或术后补
16、充放化疗的综合治疗方式前景令人鼓舞。其近期疗效确切，不良反应小，但能否减少远期复发、提高患者生存率，以及如何更好的综合应用新辅助化疔和手术，使其更好的服务于手术治疗，以及其确切的临床意义还有待大规模的随机临床对照试验来进一步验证。 1 2 3 3 4 I s 6 7 8 9 参考文tF r dE3 r d C l i n i c a Ia l n 鳅r e s e a r c h ：蚰e m b a t t l e ds p e c i e s C a n c e r 。1 9 8 2 。5 0 l1 9 7 9 1 9 9 2 P a l a i aI P e r n i c eM ，G r a z i a n oM 。e ta tN e o a d i u v a n tc h e -t h e r a p yp l u sr a d i c
