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1、风险评估案例-风险评估工具在注射剂过滤工艺管理与验证中的应用前言：近年来随着一系列与注射剂有关的药害事件的发生,注射剂的安全问题越来越引起各阶层人士的广泛关注。在注射剂生产过程中，大量采用了除菌过滤工艺。因此，如何认识除菌过滤的风险，如何对除菌器进行风险管理已经成为近来的热点问题。过滤器在注射剂生产中的应用：过滤器在注射剂生产中被广泛使用。下图给出了一个生物制品的产品流程图，从中我们可以看到众多的过滤器使用点。案例一 利用风险评估工具 3D 法对过滤工艺进行分级管理管理级别数=位置系数*距离系数*关键系数1 位置系数：过滤工艺在产品工艺流向中的位置（1-5）一般认为，越是靠近终产品的过滤工艺风
2、险高于与终产品比较远的过滤工艺。例如：最终制剂的过滤步骤比中间体除菌过滤工艺有更高的严重度值。2 距离系数：过滤工艺与主产品的距离（1-5）是否直接接触主产品。直接接触主产品的过滤工艺比远离主产品的过滤工艺有更高的严重度。例如同是层析步骤的除菌过滤，主产品过滤的严重度高于缓冲液的过滤。除菌过滤与非除菌过滤工艺的严重度3 关键系数：除菌过滤器与非除菌过滤器（1-2）一般认为除菌过滤的风险高于非除菌过滤的风险。那么这就带来了一个问题，哪些过滤是除菌过滤呢？一般来讲，除菌过滤的定义不是来自法规，也不是来自于指南，它应该来自于生产者根据工艺要求所给出的定义。包括目的和对结果两个方面。即：某一步过滤工序
3、的目的是除菌，另外根据工艺要求，过滤后，被过滤的流体，如产品，料液，缓冲液，或者空气的当中的微生物应被完全去除，过滤后的料液应是不含活微生物的，那么，这样的过滤就是除菌过滤，使用的过滤器也必须是除菌级过滤器。例如：上图中的发酵步骤前，缓冲液经过过滤，如果生产者根据工艺要求过滤后此缓冲液必须无菌（发酵中不允许引入除工程菌以外的外源微生物） ，那这一步过滤就是除菌过滤，必须使用除菌级过滤器。又如，发酵后，料液要经过澄清过滤，目的是去除发酵液中的细菌碎片，所以从目的上它就不是除菌过滤。再如，大输液生产中，最终灭菌前一般会使用 0.22um 或0.45um 的过滤器，它的目的虽然是除菌，但并不要求过滤
4、后的料液完全无菌，而只是要求过滤后，料液的微生物负荷小于某个数值，例如 10cfu/100ml，并且无耐热菌，所以这一步过滤也不是除菌过滤，准确地说法应该是：“生物负荷降低过滤” 。Sterile filtration or no-sterile filtration2例如：某生产企业有 5 条产品线，A 生产线，生产非最终灭菌产品，其过滤器管理级数表见下生产线产品名称工序过滤器名称编号位置系数距离系数关键系数管理级别AIL-2种子库LH 过滤器KVGL04TP31515发酵XX 缓冲液过滤器CGEP71tp31326M9 培养基过滤器CGEP71tp324216发酵罐呼吸器-1CTGR71t
5、p12224N2 除菌过滤器CTGR71TP1222-澄清澄清过滤器CR0125110预过滤CN0325110层析PBS 缓冲液xx33储罐呼吸器xx31-病毒除病毒预过滤35115除病毒过滤xx35115-制剂除菌过滤CVGL71TP345120过滤后储罐呼吸器xx452最终除菌，罐装最终除菌过滤器KVGL75S0155250过滤后储罐呼吸器52220冻干空气过滤器KVGL04TP352220BEPO种子库LH 过滤器KVGL04TP31515发酵XX 缓冲液过滤器CGEP71tp31326二 利用风险评估决定验证范围案例三，FMEA 在除菌过滤工艺上的应用RPN= S *P*D例如： 失败模失败模型型潜在影潜在影响响S潜在原因潜在原因O目前的控制目前的控制DRPN不完整的过滤器产品微生物污染5使用不正确的过滤器1操作者对照 BMR 比较过滤器目录号2105没有验证过的过滤器5在 BOM 和 BMR 中没有列出过滤器51255使用前没有作完整性测试4在 BMR 中没有要求使用前测试51005完整性测试仪失效，假阴性结果3不完整的 IQ，OQ5755SIP 程序不争取，致使过滤器完整性破坏2在 BMR 有灭菌程序细节3305缺少套筒维护，滤芯与套筒有间隙4没有目前程序5100
