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1、群体反应性抗体 ( P R A )在活体亲属供肾移植中的应用研究研究生:李应忠导师:马超龙教授申吉溉副教授摘要目 的 研究肾 移植术后群体反应性抗体( P R A ) 与排斥反应的关系， 探讨P R A在活体亲属供肾移植中的临床意义。方法 应用莱姆德细胞板通过补体依赖细胞毒性试验检测肾移植受者术前、 术后群体反应抗体 P R A) 及其特异性。 结果 本研究组共2 3 例肾移植受者术前P R A均阴性，术后 1 2 例尸体供肾移植组中有6例 ( 5 0 %)受者P R A呈阳性，阳性率为1 3 . 6 %- 8 5 %，平均 4 6 . 6 %; H L A特异性抗体为A 4 3 , A 6
2、8 , B 4 2 , D R I , D R 4 , D R 7 , D R 8 , D R 9 , D R I I ， 其中3 例 ( 2 5 % )于术后半个月、4 个月、7 个月分别发生急性排斥反应 1 次，经甲基强的松龙或O K T 3 冲击治疗，8 - 1 5 天肾功恢复正常，1 例术后3 个月、1 6 个月、 2 .5 年各发生1 次急性排斥反应，透析1 .5 年，于第5 年因慢性肾失功而行移植肾切除术;而1 1 例活体亲属供肾移植组中 仅有2 例( 1 8 % ) P R A 呈阳性， 阳性率分别为2 2 .2 % .3 0 % ，平均5 1 . 1 % ; H L A特异性抗
3、体为A 1 9 , D R 2 , D R 7 ， 其中1 例 ( 9 % ) 于术后3 个月发生急性排斥反应1 次， 经甲 基强的松龙冲击治疗， 7 天肾功恢复正常，1 例发生慢性排斥反应。两组间术后 P R A的阳性出现率和急性排斥反应发生率差异均有显著性 ( P 9 例为0 % 0 .0 5 ) 。 术后2 周至5 年检测两组肾移植受者P R A的水平 ( 表2 ) ， 两组比 较差异有显著性 ( P 4 0 %4 0 %注: 急 性 排 斥反 应发 生 率， 与尸 体 供 肾 移 植 组比 较， X = 8 .4 7 8 , P = 0 .0 3 7表 2两组肾移植受者术后P R A的
4、水平组别HL A抗体例数P R A水平及例数1 %- 1 0 % 1 1 %- 4 0 % 4 0 %特异性抗体尸体供肾移植组C l a s s 】 抗体阳性52 1 2C l a s s 1 1抗体阳性5A 6 8 B 4 2 A 4 3 B 6 2 B 6 3( I例抗体滴度太 高未检出特异性抗 体)D R , D R 4 D R , D R s D R 9 D R ( 1 例抗 体滴度太高未检出 特异性抗体)活体亲属供肾移植组C l a s s I 抗体阳性 C l a s s I I 抗体阳性A, 9DR 2 D R ,OCUJlll00，1，1注:P R A阳性发生率，与尸体供肾移植
5、组比较，X Z = 6 . 8 7 0 . P -0. 0 3 2讨论人类白细胞抗原 ( H L A ) 作为组织细胞遗传标记，在抗原识别与提呈、免疫应答与调控、 破坏外来抗原靶细胞等方面发挥重要的作用， 是导致移植物排斥反应的主要抗原，P R A阳性的受者体内的H L A多价抗体与供者的H L A抗原发生特异性反应时， 必将导致急慢性排斥反应， 导致移植物失功，甚至危及受者的生命，因此术前、术后监测高移植物的长期存活率，P R A，并采取相应的处理，具有重要的意义。减少排斥反应的发生，提随着肾移植的广泛开展，人们对肾移植 P R A的检测的重要性越来越重视。据U N O S 的统计，影响移植
6、物长期存活的因素排序依次为P R A . H L A - B及D R的 错配、 移 植次 数、 移植 前输 血、 供者的 年 龄和种族 差异2 1 ， 而 今大 量免 疫 抑制剂的应用， 阻断的是细胞免疫， 同种异体移植排斥反应在本质上是受体免疫系统针对同 种异体移植抗原识别的体液免疫反应， 免疫排斥反应的靶抗原为高度多态的H L A分子， H L A抗原的 相容程度仍然是影响 环抱素时 代器官移植长期存活的主要因素。F e m a n d e z - F r e s n e d o 等 3 1认 为 术 后P R A 监 测 可以 预 测急 性 排 斥 反 应 的 发 生 。本研究， 在尸体
7、肾移植组和活体亲属供肾移植组中发生急性排斥反应的受者P R A均升高，且在两组中各有1 例在急性排斥反应发生前一周检测P R A升高，说明P R A升高与急性排斥反应有关，并可预测急性排斥反应的发生。K a t z n c l s o n 等R 研究认为高P R A与 术后移植物功能延迟恢复及急 性排斥反应发生率的 升高和移植物功能降低有关， 且P R A越高， 其发生的机率和强度越大，P R A升高不仅与急性排斥反应有关，而且与慢性排斥反应、移植物失功有关。L e e K W等 15 1 报告3 5 0 例肾 移 植病 人， 总的 急 性 排斥反 应发生 率为9 .4 % ， 他 们认为 移
8、 植 前 和 移 植 后 早期P R A阳 性与 排 斥 反 应有 明 显的 关 系。 P a n i g r a h i 等 15 1术 后监测2 6 4例肾移植病人，P R A在0 - 1 0 % 之间急性排斥反应的发生率为3 5 %，慢性排斥反应为2 0 % ， 移植物二年存活率为9 0 % ; P R A在1 1 - 5 0 % 之间分别为4 3 % ,4 7 % , 7 1 % ; P R A在5 1 - 1 0 0 % 之间为8 4 % , 5 8 % , 5 3 % ， 三组之间 有明显的差异。本研究组有5 例术后发生急性排斥反应， 其中3 例P R A 4 0 % ， 有2 例
9、P R A为1 0 % - 4 0 % ， 尸体供肾 移植组中 有4 例发生急性排斥反应， 1 例发生慢性排斥反应、移植肾失功;而活体亲属供肾移植组仅有1 例发生急性排斥反应，1 例于术后3年肾功减退经肾穿活检证实出现慢性排斥反应，这与国外的研究相相仿。K e r m a n 等 6 l报 告 肾 移 植 受 者s H L A - I g G 阳 性与 术 后1 2 个 月 内 排 斥 反 应 的 发生 和1 - 3 年 存 活 率 具 有明 显 的 相 关 性 。 B a r r 等 17 1报告s H L A - I g G 对 同 种 异 体 心 、肾 移植 长期 存活率 有明 显 影响
10、， 术 后一 年若s H I . A - I g G阳 性， 移植肾 的5 年 存活率为5 3 % ， 而阴 性者 存活率为7 0 % . K e r m a n 等 8 1 还 报告 在发生 慢 性 排斥反 应的患者中6 3 % 的受者致敏，而无排斥反应的受者只有6 % 的致敏，说明致敏与慢性排斥 反 应 有关。 S c h n e m a n n 19 1 研究肾 移 植术后的P R A水平与排 斥反 应 和移植 物丢失的关系后发现:术后P R A水平升高的受者因排斥反应致移植肾丢失的概率明显升高，P R A急剧升高提示排斥反应的发生，并早于临床表现的出 现。本研究尸体供肾移植组有3 例于
11、术后半个月、4 个月、7 个月分别发生急性排斥反应，且P R A 2 0 % , 1 例P R A = 8 5 % ， 术后3 个月、1 6 个月、2 .5 年各发生一次急性排斥反应， 第5 年因慢性肾失功而行移植肾切除术; 而活体亲属供肾移植组仅有2例P R A升高，且均小于4 0 %， 其中 有 1 例于术后三个月发生急性排斥反应，1例出现慢性排斥反应。以上说明肾移植受者接受了H L A不同的供肾后，体内 产生抗H L A抗体而成为致敏状态，致敏不但与急性排斥反应有关，而且与慢性排斥反应及移植肾长期存活率有关， 在尸体供肾移植中 尤为明显。 两组在术后P R A出现阳性和发生急性排斥反应比
12、较差异均有显著性 ( P 5 0 % 时， 对肾 移 植一年存活率和血清肌配有独立的影响，移植物失功常发生在高 P R A的受者。S c h r o e d e ; 等17 1 认为发生严重排斥反应的受者P R A均高， P R A 5 0 % 时， 移植肾的 存 活 率 只 有5 9 % ， 一 年 存 活 率 比P R A 5 0 % 的患者中， 8 5 % 需透析， 在1 0 % - 5 0 % 之间的 有4 5 % 需透析。 P R A 1 0 % 的患者移植肾丢失的概率是P R A 4 0 % 为高危患者， 需要进行血浆置换、 免疫吸附等治疗使P R A下降 后 才能 移 植。 K
13、a t z n e l s o n 等2 2 1研究认为 高P R A与术 后移 植 物功 能 延迟恢复及急性排斥反应发生率的升高和移植物功能降低有关， 且P R A越高，其发生的 机率 和强 度越大。 L e e K W等!2 3 1 报告3 5 0 例肾 移植 病 人， 总的 急 性排斥反应发生率为9 . 4 % ， 而术前 P R A阳性的 病人急 性排斥反应的发生率为2 0 .8 % ,他们 认为 移 植前 和 移植后早期P R A阳 性与 排斥反 应有明 显的 关系。 P a n i g r a h i等2A 1 术后监测2 6 4 例肾 移植病人， P R A在。 - 1 0 %
14、之间急性排斥反应的发生率为3 5 % ， 慢性排斥反应为2 0 % ， 移植物二年存活率为9 0 % ; P R A在1 1 - 5 0 % 之间分别为4 3 %, 4 7 %, 7 1 %; P R A在5 1 - 1 0 0 % 之间为8 4 %, 5 8 %, 5 3 %，三组之I u 1 有H) q 显的差异。人类白细胞抗原 ( H L A ) 作为组织细胞遗传标记， 在抗原识别与提呈、免疫应答与调控、 破坏外来抗原靶细胞等方面发挥重要的作用， 是导致移植物排斥反应的主要抗原，P R A阳性的受者体内的H L A多价抗体与供者的H L A抗 体 发生 特异 性 反 应时， 必 将导 致
15、急 慢 性 排 斥反 应， 导 致 移植 物失 功， 甚 至 危 及受者的生命，因此术前术后监测 P R A ，并采取相应的处理，减少排斥反应的发生，提高移植物的长期存活率。4 高P R A的处理高P R A并非移植的禁忌，可以 采取以 下处理重新获得移植的机会:4 . 1选择良好的H L A配型随着移植免疫学的不断深入和组织配型技术的迅速发展，H L A配型对提高器官移植成功率和移植物长期存活率的重要意义， 得到越来越多的学者认可12 5 .2 6 ) ， H L A - A , B , D R抗原 应尽 可能 相 配， 尤其是H L A - D R的 相配特别 重要。B e c k i n
16、 g h a m P 1iff 究 证 实 ， H L A - D R 抗 原。 ， 1 和2 个 错 配 发生 急 性 排 斥 反 应的 机率是2 5 %, 6 2 % 和8 2 %:而B抗原0 , 1 和2 个错配分别是1 2 %, 4 8 % 和5 6 %;H L A - A抗原则无影响。在急性排斥反应发生率和次数上，D R抗原的相配比 B抗原的相配更重要。近年来形成了新的H L A氨基酸残基配型方法，并提出“ 可接 受 错 配” 的 标 准. D u q u e s n o y 等 2 8 1分 析 了 多 中 心 高 敏 患 者 的 移 植 资 料 ， 发 现H L A - A , B高于“ 不可接受错配” 的患者， 并 进一步强调根据配型标准选择， 对高敏受者的重要性， 如不能获得满意的配型， 也应避开敏感的位点， 即高敏患者体内 抗H L A抗体 所针对的主要H L A抗原位点，高 度致敏的受者，H L A特异性抗体的鉴别是组织配型的关键。 对不能鉴定抗体的特异性，尤其是受者的 P R A大于
