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1、N o 0 5 2 0 2可必适钳六虿在职人员申请硕士学位论文论文题目肾癌彩色血流平均密度、血管指数与术后病理组织学分级及微血管密度对比研究 学院( 医院)河北医科大学第四医院申请人姓名麻继红专业影像医学与核医学导师姓名及职称赵玉珍教授研究起止日期2 0 0 3 年l O 月2 0 0 5 年2 月交稿日期2 0 0 5 年3 月中文摘要肾癌彩色血流平均密度、血管指数与术后病理组织学 分级及微血管密度的对比研究摘要目的：本研究应用彩色血管能量成像f c o l o rp o w e ra n g i o g r a p h y , C P A ) ，三维彩色血管能量( t h r e e d
2、i m e n s i o n a l ，3 D C P A ) 技术，检测肾癌血供情况，计测超声评价肿瘤血管的定量指标彩色血流平均密度( m e a nc o l o rv e s s e ld e n s i t y ,M C V D ) 、血管指数( v a s c u l a r i t yi n d e x ，) ；应用肾癌术后组织标本H E 染色确定其病理组织学分级，分为I I T I ；应用抗C D l 0 5 、C D 3 4 单克隆抗体对肾癌术后组织标本行免疫组织化学染色，计测微血管密度( m i c r o s v e s s e ld e n s i t y , M V
3、D ) ；将病理组织学分级与术前宏观评价肾肿瘤血供情况的超声定量指标M C V D 、V I 及术后微观评价肾肿瘤血供情况的定量指标M V D 进行对比；探讨M C V D 、V I 与病理组织学分级、微血管密度的相关性，评价M C V D 、V I 在肾癌的术前诊断、手术方案的选择、估测疗效及预后等多方面的临床应用价值。方法：5 0 例肾癌患者为我院2 0 0 1 年3 月2 0 0 4 年l O 月间拟行手术治疗的住院病人，术前均未行放疗及化疗。所有病例检查前禁食1 2 小时，取平卧位或侧卧位。二维灰阶常规检查肿瘤位置、大小、形态、内部回声及其与周围组织的关系。测量肿瘤的最长径与最短径，以
4、二者平均值作为肿瘤的直径( D ) ，按V = 4 3 丌( D 2 ) 3 计算肿瘤体积( c m 3 ) 。常规显示下腔静脉、肾静脉，观察其内有无瘤栓、肾门及大血管中文摘要旁有无淋巴结转移。应用C P A 显示5 0 例肾癌血供情况，观察血管走行、分布特征，选择满意图像M O 存储，输入计算机，应用A u t oC A D 软件计算M C V D 。在C P A 图像清晰的情况下，嘱患者屏气，启动3 D 键对肿瘤血管进行三维重建， 图像存储M O 以进一步观察肿瘤血管的整体分布，计测3 D C P A 基础上评价肿瘤血管定量指标V I 。肿瘤实际体积按总体积减去液化坏死区体积计算。术后肿瘤
5、组织切片H E 染色确定其病理组织学分级，行免疫组织化学染色测定其M V D 值，血管内皮细胞标记物分别为抗C D l 0 5 、C D 3 4 单克隆抗体。将上述结果进行对比分析。结果：15 0 例肾癌术后病理证实4 5 例肾腺癌，其中3 1 例透明细胞癌；4 例移行细胞癌：l 例髓质癌；病理组织学分级I 级1 3 例；I I 级2 6 例：I I I 级1 1 例。男3 5 例，女1 5例，年龄1 7 7 9 岁，平均( 5 3 6 5 1 2 2 7 ) 岁。25 0 例肾癌病例切片用免疫组织化学方法标记肿瘤组织血管内皮细胞全部着色，可见着色微血管形态不规则，分布不均，排列杂乱。C D
6、3 4 在肿瘤组织的微小血管及大血管上表达较强，将肿瘤组织标本染成棕色，与其它组织分界清晰，在正常组织中也有表达。抗C D 0 5 单克隆抗体只将肿瘤组织微血管染成棕色，大血管不染色，在肿瘤组织边缘染色明显，与其它组织分界清晰，在正常组织中不表达。故本课题选用C D l 0 5作为肾癌血管内皮细胞的标记物。35 0 例肾癌各病理组织学分级C D l 0 5 标记的M V D 均数分别为( 3 3 5 9 1 0 4 7 ) 4 0 0倍视野、( 4 5 1 3 1 3 6 8 ) 4 0 0 倍视野、( 5 5 3 9 + 1 7 6 7 ) 4 0 0 倍 视野。( 4 ) 5 0 例肾癌患
7、者M C V D 与M V D 呈正相关( 严0 4 8 0 ，P 0 7 ，瘤内R I 0 6或更低。张武【3 1 认为肾恶性肿瘤血流阻力降低，约0 5 2 左右，良性者0 6 左右，以R I 0 5 0 作为诊断肾恶肿瘤的分界值具有较高的预测性。且患侧肾动脉的平均峰值流速明显高于肾良性肿瘤及正常对照组， 4 1 这与肾细胞癌肾动脉造影显示肾动脉主干增宽提示有高血供病灶存在相符合。能量多普勒超声( c o l o rD o p p l e re n e r g y ) 具有以下特点：( 1 ) 它不太依赖声束和血流的夹角；( 2 ) 它不会产生混叠现象；( 3 ) 它检测微小血流的灵敏度比彩
8、色血流图高3 5 倍，显示的信号范围广，甚至可显示极低流速的血流，这些都有利于末梢血流、低速血流信号的显示。它能清晰显示肾脏小叶间动脉至皮质层的细小分支的血流信号，可完整显示肿瘤内各个方向的血流信号，尤其将肿瘤内部粗细不一弯曲绕行的血流信号显示出来，构成丰富的血管树。据肿瘤血管的丰富程度及血流的形态分为肚I I I 级。应用C D E 技术与定量图像处理系统相结合产生了反映肾细胞癌血管丰富程度的C D E 定量指标一彩色血流平均密度( m e a nc o l o rv e s s e ld e n s i t y ) ，M C V D是指癌组织单位面积内彩色血流，以M C V D 评价肾细胞
9、癌的血管生成已有报道，且M C V D 与M V D 成正相关【”。三维彩色血管能量成像( t h r e e d i m e n t i o n a lc o l o rp o w e ra n g i o ) 也是近年逐步发展起来的血流成像技术，即在能量多综述普勒基础上，应用超声重建方法对脏器及病变部位的血流进行三维立体成像，从而直观、立体、完整显示肿瘤血流情况，达到无创“血管造影”的效果。肾细胞癌在3 D - C P A 表现为多血管型和少血管型1 6 ，在C D E 上显示为某一断面的血流，在3 D - C P A 上显示出多方位空问立体延续的血流图像。大部分肾细胞癌的3 D C P
10、A 呈多血流型的“珊瑚状”立体构架图，血管走形迂曲、变形，肿瘤轮廓亦能清晰显示。且有研刭7 J 将肿瘤区域血管3 D C P A 结果进行分类，分成多血管型和少血管型，并与x 线动脉造影及病理M V D 进行对比，均有高度一致性，提示3 m C p A 能无创反映肿瘤区血供。应用3 D - C P A 技术定量计测肿瘤单位体积内的血管条数即血管指数( v a s c u l a r i t yi n d e x ) ，为临床提供了术前无创评价肾细胞癌血供情况的量化指标，客观地反映了肿瘤血管数量，可用于分析肿瘤的生物学行为渤。当前，在肿瘤血管的评估中，微血管定量已成为研究的焦点之一，包括肿瘤微血
11、管密度和血管生成因子的检测两个方面，寻求多普勒定量血管的方法和微血管定量及血管生成因子之间的关系是多普勒评价血管生成的进一步发展。超声造影技术是在彩超的基础上，经外周静脉注射造影剂以增强脏器的多普勒血流信号，从而更好的评价病变处血管分布，提高超声对小m 管、低速血流及部位较深的肿瘤内血管的显示。戴晴等【9 1 报道，应用超声造影后肾细胞癌病灶内血流信号均明显增强，显著增强者占7 2 ，肾错构瘤7 5 无增强，肾囊肿均无增强，肥大肾柱增强与肾实质一致。因此超声血管造影提高了血管检出的敏感性。2 免疫组织化学检查方法有微血管密度和血管内皮刺激因综述子的表达2 1 肿瘤组织中的M V D 与癌症患者
12、的预后直接相关，对肿瘤组织中血管内皮进行免疫组织化学染色，来评价肿瘤组织中微血管密度已为多数学者所应用。肿瘤新生血管不同于正常血管，多具有未成熟性和高渗透性的特点。选择肿瘤血管内皮细胞标记物，尤其是新生血管及尚未形成血管的内皮细胞标记物显得尤为重要。在V o nW i l l e b r a n d 因子、C D 3 l 、C D 3 4 和C D l 0 5 标记的血管内皮细胞中，C D l 0 5 更具特异性，能定量区别肿瘤新生血管和已存在血管【l 引。国内学者峙艮道通过标记内皮细胞抗原( 因子相关抗原) 检测不同临床分期肾细胞癌组织的微血管密度，发现随着肿瘤恶性程度的增加，血管密度也增加
13、。2 2 血管生成刺激因子表达在肿瘤血管生成过程中，内皮细胞由于快速增殖和迁移常常过度表达一些蛋白分子。目前已经在蛋白和基因水平都证明了肿瘤和正常血管内皮之间存在的差异。这些差异可作为肿瘤血管的标记，为研究肿瘤血管提供新的模型。已经报道的血管内皮靶标可大致分为3类：( 1 ) 血管内皮细胞刺激因子及受体【I2 1 ，例如血管内皮生长因子( V E G F ) 、碱性成纤维细胞生长因子( b F G F ) 、a n g i o p o i e t i n 、血小板衍生内皮细胞生长因子( P D E C G F ) 、血管生成素( a n g i o g e n i n ) 、血管抑制素( a
14、n g i o s t a t i n ) 、内皮抑制素( e n d o s t m i n ) 等；( 2 ) 细胞粘附分子，包括整合素a v e 3 、选择素E 、血小板内皮细胞粘附分子1 ( P E - C A M 1 ) 及血管内皮钙粘蛋白；( 3 ) 血管基底膜，纤粘连蛋白、尿激酶纤溶酶原激活物和机制金属蛋白酶。上述靶分子及其抑制因子或抗体都影响肿瘤血管的生成。综述V E G F 是一种强烈的血管生成因子，许多肿瘤( 如乳腺癌、胃癌、肾癌、结肠癌) V E G F 的表达与M V D 密切相关。已有研究发现，b - F G F 在肾癌组织中表达明显高于癌旁和正常组织，两者差异有显著
15、性【l 孤，b - F G F 具有较强的促进血管内皮细胞分裂；增加内皮细胞的化学趋化性等作用，有报道b - F G F 表达与子宫内膜癌的M V D 呈明显相关性1 1 4 l 。肿瘤细胞自身可产生血管抑制剂和血管生成促进剂，二者之间量的比例变化与原位肿瘤和转移病灶血管增生程度密切相关。F o l k m a n 等首先发现了两种来源于肿瘤组织的血管生成抑制剂，并命名为人血管抑素和内皮抑素，内皮抑素主要在一些高度血管化的组织表达，参与血管周边基质的组装和结构。S a c a k i t s l 等用对内皮抑素高亲和力的多克隆抗体进行的免疫组化实验表明，特别强的染色发生在发育的胚胎中的皮肤、大
16、脑、血管基底膜、肾、肺的基底膜和肺的包膜，M i o s g e 发现内皮抑素是管壁弹性纤维的一种组分，从动脉的管壁中能抽提得到大量内皮抑素。通过血管造影发现9 2 0 0 以上的肾癌病灶内有新生血管，尚无应用内皮抑索评价肾细胞癌的血管生成的掇道。肾细胞癌血管生成的评价方法中血管造影、D S A 为有创检查，微血管密度和血管内皮刺激因子需在术后取得组织标本的基础上进行，而超声具有无创伤、无放射性、血流检出率高等特点，在术前对无症状肾肿瘤有较商检出率，是肾脏占位性病变的首选筛查方法，当肿瘤新生血管的直径1 5 9 m ，免疫组化法常能测及，而目前的超声技术难以显示，只能显示直径1 0 0 p m 的较大血管【l6 1 。可见，M V D 主要反映肿瘤内的微血管结构，而多普勒超声主要提供较大血管的综述信息。有关多普勒显示肿瘤供血与病理组织学问的相互关系，仍需进一步深入研究。综述参考文献lL e eC N ，C h e n gW F ，C h e nC A ，e ta
