降脂防治冠心病的现状与展望

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1、降脂防治冠心病的现状与展望降脂防治冠心病的现状与展望 中南大学湘雅二医院心内科 赵水平 冠心病是由多种危险因素（包括遗传与环境两方面）所致的慢性疾病，目前已 知最主要的致病性危险因素有：低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）升高、高密度 脂蛋白-胆固醇（HDL-C）低下、吸烟、高血压和糖尿病1。血脂代谢异常不仅 与动脉粥样硬化的发生、发展密切关系，而且在急性冠脉综合征的发病中也起 重要作用。近 30 余年来，一系列大规模临床试验证实，药物性调脂治疗是防治 冠心病的有效措施2。 从 20 世纪 60 年代起，多个国家进行了一系列旨在降低总胆固醇以期降低冠心 病发生率及死亡率的临床干预试验。干预试验方

2、法为单独的饮食控制或药物治 疗，亦可两者合用。根据试验方法可进行单一危险因素如降低血浆总胆固醇 （TC）或多因素干预（如同时控制血压，戒烟与降低血 TC 并纠正其他血脂异常） 。综合分析 20 世纪 90 年代前的降脂治疗临床试验结果，发现降低血浆胆固醇 可明显减少冠心病的死亡率和致残率，但增加了非心血管疾病（自杀、车祸、 癌症等）的死亡率。近 10 年来，采用新一类降脂药物如细胞内胆固醇合成限速 酶抑制剂（他汀类降脂药）所进行的大规模临床试验，对上述部分结论进行了 修正2。 自从 1994 年以来，有 5 个里程碑意义的大规模临床试验结果相继发表，证明了 降低血浆胆固醇水平对 4 类人群都能

3、产生明显的临床益处：（1）无冠心病的 高胆固醇血症患者。（2）无冠心病而血浆胆固醇水平正常或轻度升高者。 （3）合并高胆固醇血症的冠心病患者。（4）正常血脂的冠心病患者。这些大 规模临床试验的共同特点是：试验所采用的降脂药物都是他汀类；TC、LDL-C 和 TG 都有降低，HDL-C 有升高，其中特别显著的是 LDL-C 有大幅度的降低；冠 心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低；非心血管病死亡 率（如癌症、自杀等）并未增加。这些研究充分肯定了应用他汀类药物进行降 脂治疗的临床益处，并明确了他汀类降脂药物长期应用有良好的安全性。基于 目前的临床试验证据，已达成的共认是，他汀类降脂

4、药是目前唯一能降脂冠心 病患者死亡率和致残的降脂药物2。 一、降脂防治冠心病的临床证据 （一）冠心病一级预防 空军/得克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)3表明, 对于 65 岁以上的普通血脂浓度人群, 洛伐他汀 2040mg/d(治疗 5.2 年), 使 LDL-C 降 低 25%, TG 降低 15%, HDL-C 升高 6%; 并使主要冠心病事件的危险性降低 37%, 心肌梗死(致死性或非致死性)发生的危险性降低 40%。 西苏格兰冠心病预防研究胆固醇（WOSCOPS）5和冠心病复发事件试验 （CARE）6和普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预（LIPID）7均证实

5、普伐他 汀 40mg/d 可使 TC 下降 18%20%，LDL-C 降低 25%28%, HDL-C 增加 5%, TG 降 低 11%14%。 同时明显降低冠心病死亡率和致残率。 加拿大芬兰动脉粥样硬化干预研究(DAIS)是观察非诺贝特治疗 2 型糖尿病患 者对粥样硬化狭窄性冠脉管腔的作用。非诺贝特治疗组 TC 下降 10，LDL-C 下 降 5，TG 下降 29，HDL-C 升高 8；定量冠脉造影显示，与治疗前比较， 冠脉管腔变化在非诺贝特治疗组管腔为-0.05mm ，在安慰剂组为-0.10mm；非诺贝特治疗组事件发生率下降 23，但与安慰剂组比较无显著性差异，两组间死 亡率亦无差异10

6、。 （二）冠心病二级预防 北欧辛伐他汀生存研究（4S）4中 63%患者服辛伐他汀 20mg/d, 37%服 40mg/d。证实辛伐他汀有良好的降脂作用, 使 TC 和 LDL-C 分别降低 28%和 38%, 并能显著降低冠心病高合并胆固醇血症患者的总死亡和冠心病死亡的危险性。在 FLARE 试验中，比较 80mg/d 氟伐他汀与安慰剂对球囊血管成形术再狭窄的 二级预防的效果，用药 26 周后，LDL-C 下降维持在 33%; 氟伐他汀治疗组死亡 或心肌梗死发生率 1.5%, 而安慰剂组为 4%8。 对 341 名冠心病患者随机进行经皮内冠状动脉成形术(PTCA) 或给予阿托伐他汀 降脂治疗(

7、AVERT 试验)，追踪 18 个月后, 发现 PTCA 组 21%（37 例）患者发生 缺血性事件，而阿托伐他汀治疗组仅 13%（22 例）发生此事件; 并且后者发生 第一次缺血性事件的时间较前者晚。此结果证实在预防冠心病患者缺血性事件 发生方面，积极的降脂治疗至少有和 PTCA 同样的功效9。退伍军人管理局 HDL-C 干预试验（VA-HIT）11是以低 HDL-C 水平为主要的血 脂异常的冠心病患者为研究对象，其目的是观察应用药物升高 HDL-C 和降低 TG 能是否减少冠心病事件的发生率。吉非贝齐治疗后 TG 降低 31，HDL-C 升高 6，LDL-C 无明显变化；非致死性心肌梗死或

8、冠心病死亡（一级终点）发生的 相对危险率下降 22；同时伴中风发生的危险性下降；但总死亡的危险性下降 （11）无显著性意义；无自杀、癌症死亡的危险性增加。苯扎贝特心肌梗死预防研究(BIP)12观察苯扎贝特缓释制剂（400mg/d）对致 死性和非致死性心肌梗死猝死（一级终点）发生率的作用。苯扎贝特治疗后， TG 降低 21，TC 降低 4，LDL-C 降低 6，HDL-C 升高 18。平均随访 6.2 年后，致死性和非致死性心肌梗死猝死（一级终点）相对危险性降低 9， 无统计学意义。苯扎贝特治疗组的总死亡率下降（10）、非心脏性死亡率、 中风发生率与安慰剂组比较均无明显差别。亚组分析表明，基线

9、TG2.25mmol/L 者，一级终点相对危险性降低 39.5。 （三）高危人群防治（新二级预防） 1 HPS 2 ASCOT 二、展望 他汀类与主动脉瓣狭窄 老年性主动脉瓣狭窄及其进展是一个复杂的过程，目前认为是脂蛋白沉积、主 动脉瓣炎症及同时钙化和骨化因素均参与此种病变过程（3）。其中“胆固醇 假设“引起了人们的极大兴趣，从而提示他汀类治疗可能延缓主动脉瓣病变的进 展。 动物实验中观察到，（他汀类能抑制兔高胆固醇血症诱导的主动脉瓣膜的细胞 增殖和骨基质的形成4。在临床研究中，有人证实他汀类能减缓主动脉瓣狭窄患者的主动脉瓣膜钙的聚集速率 62%-63%5。他汀类的临床应用与主动脉瓣狭 窄的进

10、展负相关。）回顾性研究了 174 例主动脉瓣狭窄患者的瓣膜病变进展情 况，发现服用他汀类治疗者主动脉瓣膜面积（AVA）下降速度（- 0.060.16cm2/年）明显低于未用他汀类者（-0.110.18cm2/年），多因素分 析显示，他汀类使用是 AVA 下降速度减低和主动脉瓣压力梯度峰值增高缩小的 独立预影响因素6。对 156 例主动脉瓣狭窄患者平均随访 3.7 年，发现他汀类 治疗组（n=38）的主动脉瓣病变进展较对照组（n=118）减慢，狭窄进展的相对 危险性下降了 54%。 三、他汀类与心力衰竭 虽然没有大规模的临床试验评价他汀类对慢性心力衰竭的疗效，然而，一些回 顾性、非随机、事后分析

11、的结果表明，他汀类对心衰治疗很可能有益。在北欧 辛伐他汀生存研究（4S）中，辛伐他汀治疗组因心衰而死亡发生率为 25.2%， 而安慰剂组为 31.9%。在心肌梗死后病人的研究中，左室射血分数（LVEF）40%的 病人，通过 12 周的辛伐他汀治疗，LVEF 提高 6%7。在血管紧张素受体拮抗 剂氯沙坦治疗心肌梗死的理想试验中，在 2 年的随访期，他汀类治疗可以显著 降低死亡率。他汀类治疗对心力竭衰产生的益的作用，可能与下列作用机制有 关： （1）影响心肌细胞功能。脂蛋白是调节细胞功能的心肌膜的重要组成部分，含 高胆固醇成分的膜影响酶的功能，而这种酶是产能和钙离子运动所必需的，因 此，对心肌收缩

12、性有潜在的不利影响。 （2）促进新血管生成。他汀类已被证明能在局部缺血处诱导新血管生成，与血 管内皮生长因子的作用方式类似，部分原因是因为他汀类具有从骨髓中动员内 生成血管干细胞的能力。 （3）使血管紧张素 II（AT1）受体活性下调。阿托伐他汀被证明能下调血管 平滑肌细胞的 AT1 受体，而 AT1 受体在心衰进展中起关键作用。 （4）恢复自主神经功能。充血性心衰与交感的活化以及副交感的抑制有关，由 于自主神经功能紊乱与猝死增加有关，因此，恢复自主神经功能可能对心衰产 生有利影响。在低饱和脂肪饮食下，副交感活性增强，非对照研究也表明他汀 类能改善冠心病患者的自主神经功能。近来，在同步诱导心衰

13、的兔试验中，也 表明大剂量的他汀类能降低交感神经的活性。 （5）抑制炎性细胞因子。充血性心衰与一系列致炎性细胞因子的活化有关，如 肿瘤坏死因子-（TNF-）和白细胞介素-6（IL-6）等，且与心衰的严重程度 相一致，已经发现，他汀类能降低受试者血浆以及单核细胞培养中 TNF- 、IL-6 以及其他细胞因子的水平。我们的研究也证实，辛伐他汀治疗慢性心 衰患者，可使其血浆 TNF-、IL-6 水平明显降低8。 然而，也有人对严重心衰进行降脂治疗提出质疑。已知辅酶 Q10 是线粒体氧化 磷酸化的辅酶，是一种潜在的抗氧化剂。而他汀治疗有可能性使细胞内辅酶 Q10 的浓度减少，因为辅酶 Q10 是通过

14、HMG-COA 还原酶的作用，经甲羟戊酸-异 戊二稀的途径内生合成。心力衰竭被认为是一种氧化应激状态，药物的抗氧化 效能可使患者临床获益。另外，一些试验也表明饮食补充辅酶 Q10 能提高心衰 患者的运动耐量，因此，他汀类治疗引起辅酶 Q10 合成减少可能会带来不良反 应。 已知心衰时炎性细胞因子增加，而内毒素（细菌脂多糖）是炎性细胞因子强有 力的刺激因子，而脂蛋白有凝固和中和内毒素的作用。因此他汀类的降脂作用可减少脂蛋白的水平，从而增加内毒素的作用。反过来，将导致炎性细胞因子 水平的上升，从而对心衰预后产生不利的影响，因此，在心衰晚期保持适度增 高的胆固醇水平是很重要的。严重心衰的死亡率和胆固

15、醇水平之间的相反关系 也支持这一点。不过，这种关系是偶然的还仅仅是一种并发症尚还清楚。一项 关于 132 例心脏移植的研究表明，重要的脂蛋白是 HDL，因为低 HDL-C 血症是 心衰恶化最强的预测指标。然而，在严重心衰时，肝血流的减少和胆固醇合成 受抑制，二者结合将导致低胆固醇水平，因此，低胆固醇水平很可能是一种结 果而不是心衰预后差的原因。 新近有人对 51 例症状性、非缺血性、扩张型心肌病进行了研究，随机分为两组： 辛伐他汀治疗组（N=24）和安慰剂组（N=27 例）。开始给予辛伐他汀 5mg/d，4 周后增至 10mg/d。治疗 14 周后，辛伐他汀组血浆胆固醇轻度下降， 病人的心功能

16、（NYHA 分级）有所改善,并伴有左心室射血分数增加。.同时有 TNF、IL6 和脑型心钠肽明显下降。该研究表明，短期他汀类治疗症状性扩张型 心肌病，可改善心功能、神经内分泌不平衡和症状。提示对于慢性心衰患者， 无论血浆胆固醇水平如何，无论有无冠心病，他汀类都可能有治疗益处9。 五、抗心律失常作用 在大规模的他汀类降脂临床试验（如 4S 和 LIPID）中，他汀类治疗后，心脏猝 死发生的相对危险性下降 20%。心脏猝死的危险性下降当然可能是他汀类降脂 后对动脉粥样硬化病变的作用，但也可以认为是他汀类具有直接或间接的抗心 律失常作用，防治室性心律失常，因而减少心脏猝死。有人观察了 78 例动脉粥 样硬化性心脏病患者，因为室性心动过速/心室颤动（VT/VF）已接受植入型自 动除颤起搏器（ICD）治疗，发现接受降脂治疗者复发 VT/VF 明显低下未服用降 脂药者。 在抗心律失常药与植入性除颤器比较（AVID）试验中，有 278 例患