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1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 作者单位：中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院体外循环科，北京 100037【关键词】 体外循环;凝血系统;先天性心脏病;婴幼儿;紫绀术后出血是心血管外科手术最常见的并发症，常导致死亡率和经济费用显著增加。心血管手术病例占总手术病例的 10%左右，但用血量却占总用血量的 70%80%。其中术后出血是重要的原因之一。体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)不可避免的血液稀释、异物接触、低温和低压造成凝血成分和炎性因子明显改变，对机体产生了显著影响。与成人相比，婴幼儿凝血系统发育尚不完善，加之手术日趋复杂，使婴幼儿凝血系统
2、紊乱的问题越发突出。本文就婴幼儿围 CPB 期血液保护研究进展综述如下1。1 婴幼儿凝血系统特点1.1 促凝成分 新生儿出生后通常存在维生素 K 缺乏，四种维生素 K 依赖性凝血因子，缺乏，但是这种情况可通过补充维生素 K 纠正，一般生后 6 个月提高到成人水平，在婴幼儿期，这四种凝血因子的平均浓度仍显著低于成人。此外，接触因子，PK，HWM-K 水平在出生后最低，如出生后水平仅为成人的 39%，XI 约为正常成人水平的 49%。HMW-K 水平在 1 个月内迅速达到成人水平，其余三种凝血因子的浓度则逐渐升高，至 6 月KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 6 个月逐渐下降，6 个月后再次
3、上升，恢复到正常。von Willebrand(vW)因子出生时的水平显著高于成人，此后逐渐下降，但在 6 个月时仍然高于成人。纤维蛋白原水平在出生时与成人相同或略高于成人，生后 5 天出现一个明显升高的趋势，之后又逐渐下降至正常。婴幼儿肝功能尚不健全，各种因子的合成受到限制，另外，高代谢率可能对凝血方面也有一定作用。1.2 抗凝成分 婴幼儿体内的抗凝成分及含量也与成人有显著的差异。AT-、HC，C 蛋白，S 蛋白水平生后均处于低值。6个月时，AT-逐渐接近成人水平，HC则达到或高于成人，而 C蛋白水平虽在上升，但与成人相比，仍然维持一个显著的低值。a2-M 水平从出生起接近或高于成人，在生后
4、 6 个月内仍有所升高，明显高于成人水平。a2-AP 与 C1E-INH 虽然最初水平较低，但在 6 个月时均高于成人水平2。可见，与成人不同，对于小儿来说,体内起主要抗凝作用的并不是 AT-,因此，在使用肝素等药物抗凝治疗时亦该考虑到这方面的影响。多项研究证实，健康新生儿及婴幼儿与成人相比，其血凝块形成速度更快，强度更大。一般情况稳定的早产儿凝血状况与健康足月儿相仿3。2 先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)患儿凝血系统特点2.1 CHD 患儿 CHD 患儿凝血状况与健康儿之间存在明显KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 等人研究显示，1 岁以内 CH
5、D 患儿的凝血-纤溶系统功能处于正常低限，说明 CHD 患儿凝血功能储备较差4。健康儿童在 13 个月龄时表现出凝血功能逐渐加强的相对“高凝状态“，通过外源途径形成血凝块的速率增加，而接触途径作用较小，这种高凝趋势在生后 1 年内逐渐降至成人水平3-5。与之不同的是，CHD 儿童的这种“高凝“趋势不明显，出现的也较晚，一般相对要推迟到生后 36 个月时出现。2.2 紫绀与非紫绀患儿的差异 在 CHD 患儿中，紫绀患儿是一类特殊病例，由于长期缺氧，使体内红细胞大量代偿性增生，血液粘滞度增加，处于高凝状态，但其血浆成分少，血小板和凝血因子的基线均不正常，通常表现在、因子下降，有的可能还存在纤维蛋白
6、原减少症及纤维裂解产物增加，这些改变会显著增加围术期出血风险。术前血色素越高的患儿，其凝血功能可能就越差6。约有 58%非紫绀患儿存在获得性凝血功能障碍，而紫绀 CHD 患儿获得性凝血功能障碍的比例可达到 71%，其原因可能是由于肺循环与体循环血流比失常、侧枝循环的存在、及其他解剖结构上的异常造成肺内灌注增加而体循环灌注不足;或者由于心功能不全、长期慢性乏氧造成凝血因子的产生及代谢异常。Gill 等人还发现一些非紫绀 CHD 患儿存在获得性 vW 因子水平低下，认为这可能是和异常的血液动力学相关的自身调节的改变7。2.3 凝血系统影响因素 对于 CPB 心血管手术，体重、年龄、CPB 时间及病
7、情严重程度均为术后出血的危险因素，小于 1 岁的婴KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 等9研究认为，这些影响因素中 CPB 时间与患儿体重可以作为预测术后出血的预测指标，术前检查对预测术后出血意义不大。此外还发现小于 8 kg 的患儿术后的凝血功能异常更为显著，24 h 胸腔引流量更多，也需要更多的输血治疗。3 婴幼儿围 CPB 期的血液保护在 CPB 中，血液稀释、低温及异物接触使得血小板数量及功能下降、纤维蛋白原消耗、某些凝血因子损失，加之细胞因子和炎性介质上调，使婴幼儿凝血系统尤为脆弱，因此围术期完善有效的血液保护更显重要。3.1 术前措施3.1.1 自体输血 自体输血可减少术后用
8、血量，更好的恢复血红蛋白(Hb)及血小板。自体输血需要患者血流动力学相对稳定，并有足够的体重、体表面积，红细胞量及红细胞再生时间。对存在左室流出道梗阻，充血性心衰，活动性心内膜炎或全身感染的患者不宜采用。对于儿童来说，每次采集的血量不应超过全身有效血容量的 15%。无法达到上述标准的患儿可在全量肝素化后、CPB 前采血，这些血没有经过 CPB 对凝血因子和血小板的消耗破坏，可用于术后输血。3.1.2 CPB 器材选择 随着生物医学工程技术的不断发展，氧合器预充量减小，血液破坏减低，生物相容性增高。白细胞滤器和肝素涂层管路的使用可减少炎性反应，提高氧合性能，降低肺部KKME-专业医学搜索引擎 h
9、ttp:/ 术中使用肝素涂层的管路可明显降低细胞因子及补体的产生，降低白介素水平，改善肺功能及凝血功能。Jensen 等研究认为在低于 10 kg 的儿童中，CPB 可造成一过性的凝血激活及纤维蛋白溶解，而使用全肝素涂层管路可明显减少凝血系统的激活和纤维蛋白的溶解的程度11。3.1.3 预充方案 自体血预充减少血液稀释对凝血的影响，能尽可能的减少管路中的晶体量;预充量在技术层面已经降低，通过调整预充方案可进一步降低预充，有研究表明用 5%白蛋白代替新鲜冰冻血浆预充对凝血功能影响不大，可显著节省整体用血量12;而 McCall 等13研究显示，以新鲜冰冻血浆预充可减少围术期血制品输注。3.2 术
10、中血液保护3.2.1 温度调控 术中低温可影响血小板聚集、引起纤维蛋白溶解，但这种改变可通过复温来纠正，在 William GD 的研究中认为深低温长时间 CPB 造成的纤维蛋白溶解不影响血液丢失和血制品输入的总量。传统的观念认为患儿核心温度偏低会显著延长PT，PTT，增加输血量及胸腔引流量，因此非常注重术中复温及术后保温的程度。而近期 Iwata 等研究发现体表的中低温使外科创面的凝血受到影响，但对于整体凝血功能来说没有显著作用;浅低温组并未增加血液丢失，因此他们认为减少神经系统损伤应避免过度复温14。KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 改良超滤 改良超滤可以： 减少血液稀释的影响，目
11、前，大多数研究认为高 Hb 有比较明显的优势，但也有研究提出术中维持高 Hb 可能对神经系统有不良影响15; 保存血小板的数量及功能，提高血液中包括纤维蛋白原在内的蛋白成份的浓度并减少血液丢失; 去除部分炎性介质：如 C3a，C5a，IL-6 等;改善早期血液动力学及氧合情况，缩短呼吸机带机时间。3.2.3 肝素抗凝 术中抗凝常规药品为普通肝素，监测指标为 ACT 值，其原理在于在一定的前提条件下肝素剂量与 ACT 值呈线性相关。但 CHD 患儿常不能满足、甚至完全不能满足这种线性关系。因此，这类患儿的肝素抗凝效果受到了学者们的质疑。 Guzzetta 等人研究认为，凝血酶抑制蛋白的综合缺陷导
12、致经历重大病理生理改变手术、术后恢复时间长的患儿血栓栓塞的发生率增高，术中 ACT 监测指标的可靠性值得怀疑16。 新生儿 CPB 中接触途径作用极小，抗凝血酶功能不全，术中促凝成分可能要多于我们通常的预期量。以 ACT 作为抗凝指标的准确性也会受到影响，术前常规给予肝素 400 U/kg 可能无法充分的抑制该类患者群 CPB 中凝血酶活性17。3.2.4 肝素替代物 肝素需要与 AT-结合达到抑制凝血酶的作用，婴幼儿肝素抗凝的缺陷在于该类患者群恰恰缺乏 AT-。另外，由于肝素诱导的血小板减少症(HIT)或其他因素，有些患者无法使用肝素，就要求应用肝素替代物，其中包括重组水蛭素、比伐卢定、阿加
13、曲班、达那帕罗钠等，这些都是凝血酶的直接抑制剂。KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 血液回收机(Cell Saver) 在 CPB 中外源途径是凝血酶产生的主要途径。组织因子、a、钙离子在磷脂酶表面上激活因子，同时也激活少量 IX 因子，a 极大的加速了a 的产生、也是a 产生的主要途径，a、a、钙离子和 PF3 形成的复合物激活因子的速度是外源性的 50 倍，而活化的因子又可以反馈性的激活因子和因子。凝血酶不断激活并消耗，伴有凝血因子消耗和血小板激活。传统观念中，血液与 CPB 管路接触的过程是产生凝血酶的主要过程，但目前越来越多的证据表明手术创伤才是 CPB 中凝血酶产生的主要来源。
14、肝素涂层的管路虽然有众多优点，但还没有足够的证据证明可以减少凝血酶的产生，因此在血液保护的相关指南中认为抛弃与创面接触血浆成份或减少血液与创面接触是减少循环中凝血酶水平的重要措施。Cell Saver 可洗去与创面接触后富含凝血酶的血浆，减少凝血激活和凝血因子消耗，提高体内蛋白成分及血红蛋白(Hb)19。而且研究表明，婴幼儿 CPB 术中使用 Cell Saver 可显著减少血制品输入量，但在经济效益上没有明显差异20。另外，如果存在外科出血，Cell Saver 会洗去血浆，造成大量凝血成分的丢失，因此需要根据回收血量补充适当的血浆。3.2.6 应用药物 氨甲环酸：有研究认为小儿 CPB 中
15、给KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 100 mg/kg 的氨甲环酸可显著减低失血量，并且进一步研究发现在麻醉诱导、转中、肝素中和之后分别以 10 mg/kg 分三次给予氨甲环酸效果更好21。 去氨加压素：也是血液保护的一种选择。由于 CHD 患儿可能缺乏 vW 因子，血小板粘附功能受损，应用去氨加压素可促使内皮细胞释放 vW 因子，增加因子水平，对血小板粘附到血管内皮下起介导作用。但婴幼儿患者的临床应用效果并不明显22，目前只在合并一些比如 vW 因子缺乏症、血友病等特定病症时才考虑应用去氨加压素。4 术后输血治疗4.1 血小板 CPB 使血小板数量及功能下降，甚至可降至术前的 50%，术后 2 天血小板数量逐渐恢复，术后 37 d 大多可恢复到正常水平，因此
