《心血管疾病与辅助性T淋巴细胞1型／2型失衡的关系》由会员分享，可在线阅读，更多相关《心血管疾病与辅助性T淋巴细胞1型／2型失衡的关系（11页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ T 淋巴细胞淋巴细胞 1 型型2 型失衡的关型失衡的关系系作者：吉庆伟，曾秋棠 作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科，湖北 武汉 430022【关键词】 心血管疾病；淋巴细胞；高血压目前研究发现，动脉粥样硬化、冠心病、高血压、心力衰竭和心脏其他炎症性疾病的进展，不论病因如何，炎症反应和自身免疫可能起着重要作用。辅助性 T 淋巴细胞（Th）根据分泌细胞因子不同可分为 1 型和 2 型,即 Th1 和 Th2 两种类型。近年来ThlTh2 细胞免疫应答功能变化与心血管疾病关系成为了研究的热点。许多研究报道，在心血管疾病中有 ThlTh2 细胞
2、免疫应答功能的变化，并且与疾病的发展、演变和恶化密切相关1，2。1 ThlTh2 细胞的免疫学特点Th1 分泌的主要细胞因子包括干扰素（IFN）-、白介素（IL）-2、IL-12、IL-18 和肿瘤坏死因子-(TNF-)等,介导细胞免疫应答，其中 IFN- 诱导和促进 Th1 的分化，抑制 Th2 反应； Th2 分泌的主要细胞因子包括 IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13 和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)等，其中 IL-4 可诱导和促进 Th2的分化，IL-10 抑制 Th1 分化。它们均由前体 T 辅助细胞(Th0)分化而来，Th0 细胞既分泌 Thl 型细
3、胞因子(IL-2、IFN-)，又分泌 Th2型细胞因子(IL-4)。在多数免疫反应中，T 辅助淋巴细胞并不产生典KKME-专业医学搜索引擎 http:/ Thl 或 Th2 细胞和因子，而主要是由 Th0 细胞分泌的混合型的细胞因子。但在疾病的状态下，Th0 细胞受特异抗原的刺激时，一方面向 Thl 方向发展.另一方面可能向 Th2 方向发展。Th1 和 Th2 细胞发挥着各自不同的免疫作用。Th1 细胞能有效地刺激介导细胞免疫、细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)、巨噬细胞活化以及迟发性超敏反应(DTH)，对胞内寄生菌的感染有清除作用。Th2 细胞则刺激体液免疫,其分泌的 IL-4 能促进 B
4、细胞的增殖和诱导抗体的产生,尤其是 IgE 的产生;IL-4 和 IL-5 分别诱导肥大细胞及嗜酸性粒细胞的分化增殖。Th2 细胞主要与变态反应性疾病有关,如过敏性皮炎、过敏性哮喘等。Th1 优势的反应利于机体清除感染原(包括胞内感染)，但易引起宿主损伤; Th2 优势反应参与抗寄生虫的保护性免疫,这是通过限制 Th1 的破坏性实现的,但常引起疾病慢性化。2 心血管疾病与 Th1Th2 失衡的关系Th1 和 Th2 通过分泌不同的细胞因子相互调节，反向抑制，在免疫网络中发挥不同的生物学功能。一旦两者之间的平衡失调，就会出现病理状态。来自动物模型和人类疾病的证据表明：多种心血管疾病存在 Th 亚
5、群平衡失调，导致病理损伤。通常 Th1 的亢进及其所分泌的细胞因子被视为促炎因素，而 Th2 及其所分泌的细胞因子被视为抗炎因素。2.1 冠心病（CHD）KKME-专业医学搜索引擎 http:/ T 淋巴细胞、巨噬细胞和单核细胞介导的血管内皮细胞的免疫防御反应。AS 最具特征性的病变是粥样斑块的形成，一系列危险因素均与粥样斑块的产生、发展强烈相关。稳定的粥样斑块是如何变得不稳定、易损伤，其机制仍未完全明了。T 淋巴细胞对 AS 各个不同阶段均有影响。它们在急性心肌梗塞和心肌损伤中扮演着重要的角色，并影响冠心病的临床预后。T 淋巴细胞表达 CD40 配体促进了血管平滑肌基质降解酶的表达，并可能因
6、此表现出一条新的免疫介导的粥样斑块脱稳定化途径3。AS 病变中主要为 CD4+T 淋巴细胞,依据局部环境不同而分化为 Th1 和 Th2,在对寡克隆扩增的小鼠实验中观察到浸润的 T淋巴细胞可识别斑块抗原4。目前 AS 研究重点则又聚焦于 Th1 所产生的反应，损伤处 Th1 动员可能促进了粥样斑块的炎症反应。急性冠脉综合征（ACS）是在 AS 基础上发生的一组较为严重的临床综合症，包括了不稳定性心绞痛（UAP） 、非 ST 段抬高型心肌梗塞（MI）和 ST 段抬高型 MI。其病理变化主要是由于冠状动脉粥样斑块的破裂，表面破损或出现裂纹，继而出血和血栓形成，引起冠状动脉完全阻塞或不完全阻塞，导致
7、急性心肌缺血。Methe5选择了 18 名稳定性心绞痛（SAP）患者，28 例ACS 患者（其中 16 例 UAP 患者，12 名 ST 段抬高型 MI 患者） ，19例无先兆心肌梗塞（MI）患者以及 16 例对照组患者。尽管 SAP 和无先兆 MI 患者 IFN-CD3（）T 淋巴细胞水平几乎是对照组的 2 倍，ACS 组 Th1 相较 SAP 和无先兆 MI 仍有显著增长KKME-专业医学搜索引擎 http:/ ，而 Th0 和 Th2 则在 CHD 各亚组中无差别。血管病变和管径狭窄 SAP 和 ACS 无区别，而无先兆 MI 组明显严重（P0.05） 。提示无先兆 MI 患者较 SAP
8、 患者血管梗阻性负荷重，T淋巴细胞激活水平明显低于 ACS 患者；ACS 患者虽然血管梗阻性负荷与 SAP 患者一致，但 Th1 淋巴细胞的激活则有明显区别。研究表明 Th1 细胞的激活可能导致了病变的不稳定，继而引发无先兆 MI和 ACS。Adler6研究了 UAP 和 SAP 患者外周血 Th1 和 Th2 水平，以 Th1 细胞因子 IFN- 代表 Th1 细胞，Th2 细胞因子 IL-10 代表TH2 细胞。结果显示 UAP 患者存在 Th1 细胞活性明显增加，Th2 细胞活性在两组患者间无区别。Liuzzo 等7发现 IFN- 使平滑肌细胞生产的胶原减少，同时激活巨噬细胞，后者可以使
9、胶原蛋白和弹力蛋白降解,从而引起 AS 斑块的不稳定和破裂。此外，IFN- 促进血块形成和破坏内皮细胞产生的 NO。这些证据都支持为何 Th1 细胞在 UAP 的进展中有如此重要的作用。而 Th2 细胞则被认为有助于动脉粥样损伤的稳定，因为 IL-10 可减少 IFN- 的分泌，抑制可破坏动脉粥样损伤处结缔组织的酶的分泌，阻碍不稳定损伤处血块形成。我国学者李大主和曾秋棠8对 54 例 UAP 患者进行分析，也观察到了 Th1/ Th2 细胞因子的分泌失衡。2003 年 Soejima9发现在冠状动脉痉挛性心绞痛(UAP 的一种)患者，Th1 型细胞因子表达占显著优势。2.2 高血压KKME-专
10、业医学搜索引擎 http:/ AS，MazzolaiL 等10发现高血压、高血管紧张素（Ang）水平、Th1/Th2 失衡和 AS 有着某种途径连接。他们选用高胆固醇血症、高血压的 ApoE-/-小鼠模型进行研究，发现Ang水平高的小鼠斑块不稳定、易损伤，Ang水平不高的小鼠斑块表现得较稳定。前者纤维帽更薄（P0.01） ，脂质核心更大（P0.01） ，更多巨噬细胞浸润（P0.01） ，同时还观察到了 Th1 淋巴细胞的亢进、Th1/ Th2 失衡。此外，Ang水平高的小鼠 IFN-水平亦高，IL-4 和 IL-10 的分泌则无区别，并证实 Ang可直接引起 IFN- 的分泌。作者提出在高胆固
11、醇血症的高血压患者，Ang除了其血流动力学影响外，尚有另一条新的机制损伤斑块，即 T 淋巴细胞途径。Shao11则在高血压小鼠模型研究中看到，肾脏损伤时伴有 Ang水平的升高和 Th1 淋巴细胞的亢进。分别给予 Ang受体拮抗剂（ARB）奥美沙坦和肼屈嗪治疗，奥美沙坦组改善了病情和 T 淋巴细胞的失衡，肼屈嗪则只降低了血压。2.3 心脏其他炎症性疾病KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 等12观察了实验性自身免疫性心肌炎(EAM)的路易鼠模型外周血淋巴细胞的 Th1 和 Th2 亚群及血浆细胞因子的水平。在相应时间采血，用流式细胞仪检测外周血 CD4+T 淋巴细胞分泌 IFN- 与分泌 I
12、L-4 细胞之比，酶联免疫吸附法（ELISA 法）检测血浆 IFN-、IL-2、6、10 水平。数据显示血浆 Thl 细胞因子在急性阶段（1518 d）显著升高而在恢复阶段迅速下降，Th2 细胞因子则在早期恢复阶段（2430 d）显著升高，Thl/Th2 比值也在急性阶段达到最高，早期恢复阶段（28 d）最小。研究表明急性心肌炎的发生与 Thl 优势有关，而恢复则有赖于 Th2 的激活，提示于心肌炎及心肌炎后性扩张性心肌病，分析外周血淋巴细胞的 Th1/Th2 亚群平衡关系有助于疾病的监测。Azuma 等13对 EAM 路易鼠模型给予 HMG-CoA 还原酶抑制剂氟伐他汀，揭示氟伐他汀通过核转
13、录因子 B 途径抑制 Th1淋巴细胞的活性和炎症因子的分泌，使自身免疫性心肌炎病情明显改善。扩张性心肌病常是心肌炎后遗症，并与慢性炎症和持续病毒感染有关。随着患者一些特异性抗心肌细胞的自身抗体的检出，自身免疫在扩张性心肌病的发生发展中的作用已被证实。研究14表明扩张性心肌病 T 淋巴细胞的失衡同样存在，虽然 Thl 和 Th2 的百分含量均有增高，但以 Th2 更明显,Thl/Ih2 比值也显著低于对照组，KKME-专业医学搜索引擎 http:/ Th2 的亢进。2.4 充血性心力衰竭（CHF）CHF 是一系列复杂的细胞和分子机制导致的心肌结构、功能和表型的变化，如心肌肥大、细胞凋亡、胚胎基因
14、和蛋白的再表达。CHF 存在促炎因子和抗炎因子的变化，并被进行了相关治疗研究。最近发现 Th1 和 Th2 失衡及其分泌的细胞因子水平变化对于CHF 的发生发展具有重要作用。Yamaoka|Tojo 等15选择了 86 名纽约心脏病协会心功能分级级的心功能不全患者,平均左室射血分数为 34.8%，检测指标还包括 IL-18、IL-10、超敏 C 反应蛋白和脑钠肽，数据显示心功能级的患者血浆 IL-18 水平较级和级患者有显著升高（P0.01） ，且由冠心病所致心功能不全患者血浆 IL-18 水平及 IL-18 与 IL-10 的比值均高于扩张性心肌病所致心功能不全患者。由各种不同病因引起的心功能不全患者均存在着 Th1/ Th2 细胞因子的分泌不平衡，即 Th1/ Th2 平衡失调。Stumpf 和 Lehner 等16对 CHF患者 Th1/ Th2 细胞因子的分泌进行了检测，发现在恶化的 CHF 患者血浆中呈现 TNF- 水平的显著升高、IL-10 的显著降低。Jolda|Mydlowska17对进入试验的 CHF 患者随访一年，也得到了类似结果。Gage1在观察到 118 名 CHF 患者 Th1/TH2 及分泌的细胞KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 受体阻滞剂和 A
