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1、新药申请（新药申请（NDANDA）相关资料总结）相关资料总结一、一、CFRCFR 法律地位及其简介法律地位及其简介 1、CFR 法律地位 美国联邦一级的法律、法规分别编纂于 USC (United State Code，美国法典)和 CFR（美国联邦法规）中。在法律领域，国会颁布的法令，是以国家法律的形式出现的，又 叫 ACT。行政法规（regulation）作为法律的下位阶法，是将法律的原则性规定具体化为 操作性规定。是美国各行政执行部门按照 ACT 细化的法规。CFR 属于行政法规层级，因此 CFR 任何主题下的法规都应当与美国法典（U.S.C.，United States Code）中具
2、有紧密联 系的相应部分一起应用。在某些情况下，法庭可以因为 CFR 的某些法规与联邦法律发生冲 突而认定其无效。 2、CFR 简介 美国联邦法规 （Code of Federal Regulations，简称 CFR） ，又译作美国联邦行政 法典，是美国联邦政府执行机构和部门在“联邦公报” （Federal Register，简称 FR）中 发表与公布的一般性和永久性规则的集成，具有普遍适用性和法律效应。CFR 按照联邦机 构的设置和管理内容分类编排，共包括 5O 个主题(卷)，现有 200 多册。 二、二、2121 CFRCFR 1、21 CFR 概述 21 CFR，指美国美国联邦法规 （C
3、FR）第 21 篇“食品与药品”的内容，以下是这部 分内容的概况：卷（卷（VolumeVolume） 章（章（ChapterChapter）部（部（PartsParts）规制机关（规制机关（RegulatoryRegulatory EntityEntity）11-992100-1693170-1994200-299药品总则5300-499人用药品6500-5997600-7998800-1299健康与人类服务部食品与药品管理局（FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES）1300-1399司法部毒品
4、强制执行局（Drug Enforcement Administration，Department of Justice）91400-1499毒品控制政策办公室（Office of National Drug Control Policy）另附 2121 CFR“CFR“食品与药品食品与药品”总目录总目录 2、21 CFR 31421 CFR 314联邦管理法21 篇 314 部：FDA 新药上市申请及审批。这部分主要是：（1） 、企业新药申报（包括新药申请 NDA 和简化新药申请 ANDA）的相关法规要求，包括申报者承担的责任、新药申报程序、申报内容和格式（2121 CFRCFR 314314
5、.50.50 所列详细数据和资料 NDA 必须包括） 、补充申请以及出现变更的处理、各种报告的编写要求等；（2） 、FDA相关的管理规定，包括新药申请的接收、评审程序及时间要求、对相关争议问题的处理以及批准或拒批等规定；（3）新药进出口以及特殊审批的一些规定。以下是 21 CFR 314 的主要内容（只是先总体看了一下，更细的内容还没来得及解读）：SubpartSubpart A A一般规定一般规定( (法规适用范围、目的、相关术语的解释法规适用范围、目的、相关术语的解释) )SubpartSubpart B B新药申请新药申请314.50 申请内容和格式314.52 专利不成立或未侵权证明告
6、示314.53 呈交专利信息 314.54 需要进行临床调研而批准的新适应症、或其他改变已批准药品某种形式的申请程序 314.55 儿科用信息 314.60 对尚未批准新药申请的修正 314.65 申报者撤回尚未批准的新药申请 314.70 对已批准药品的补充申报及其他变更314.71 已批准药品的补充申报程序314.72 新药申请的所有权转让314.80 上市后药品不良反应报告314.81 其他上市后报告314.90 部分法规要求的减免请求 SubppartSubppart C C简化新药申请简化新药申请314.92 可以申报简化新药申请药品 314.93 请愿批准对所列参照要偏移 314.
7、94 简化新药申请内容和格式 314.95 专利不成立或未侵权证明告示 314.96 对尚未批准简化新药申请的修正 314.97 对已批准简化新药申请的补充和其他改变的申报 314.98 上市后报告 314.99 申报者的其他职责 314.127 对简化新药申请的拒绝批准 314.150-151 撤销简化新药申请批准 314.153 吊销简化新药申请批准 314.160 对曾经被拒收、吊销或撤销的简化新药申请的审批 SubpartSubpart D DFDAFDA 对新药申请和简化新药申请的管理对新药申请和简化新药申请的管理314.100 新药申请和简化新药申请的评审时间 314.101 接收
8、新药申请或新药简化申请 314.102FDA 与企业之间的交流 314.103 解决争议 314.104 有潜在滥用性的药品 314.105 新药申请和简化新药申请的批准 314.106 国外数据 314.108 创新药产品的市场保护 314.125 新药申请的拒批 314.126 妥当而严格控制的临床研究 314.170 已批准药品的伪劣和伪标情况SubpartSubpart E E新药评审程序的听诉新药评审程序的听诉SubpartSubpart F F 保留的保留的 SubpartSubpart G G其他条款其他条款314.410 新药的进出口 314.420 药物档案（DMF）Subp
9、artSubpart H H治疗严重或危及生命药品的加速审批治疗严重或危及生命药品的加速审批314.500 范围 314.510 药品基于“替代终点”或对临床终点的影响而批准，而不是基于成活率或不可倒逆的病态为评价标准 314.520 为保证安全使用而附带限制条件的药品批准 314.530 撤回程序 314.540 上市后安全性监察报告 314.550 促销材料 314.560 限制要求的终止 SubpartSubpart I I当人体效益临床研究不符合伦理或不可行的药品当人体效益临床研究不符合伦理或不可行的药品314.50 申请内容和格式（a）申请表（Application form）（b）
10、索引（Index）（c）概述小结（Summary）（d）技术部分（Technical sections）（e）样品和标签（Samples and labeling）（f）病例报告表和统计表（Case report forms and tabulations）（g）其他（Other）（h）专利信息（Patent information）（i）专利证书（Patent certification）（j）独占声明（Claimed exclusivity）（k）财务证明或公开声明（Financial certification or disclosure statement）（l）原始申请的格式（For
11、mat of an original application）三、新药申报及三、新药申报及 FDAFDA 审评审评1、FDA 组织机构2、FDA 主要医药法规及指导文件:食品、药品和化妆品法案1938 年：第五章药品和器械联邦管理法 （21CFR食品与药品）：包括生物制品、化妆品、医疗器械和兽药“企业指导” （Guidance For Industry）: 包括 ICH、CGMP 等指导文件政策和程序指南 （MaPP）：针对 FDA 评审人员和现场检查工作人员3、美国新药的定义根据 FDA 的规定，以下四种情况都将作为新药管理：（1）药品含有新化学实体（NEC）作为该药的活性成分；（2）药品含
12、有已有活性成分，但这个成分在美国从未作为医学用过（也称 NCE） 。这些药品包括在国外上市的物质以及自然发现的物质；（3）药品先前已被 FDA 批准上市，但现在建议新的用法、适应症；（4）药品先前已被 FDA 批准上市，但现在建议的剂型、给药途径或其他重要条件不同于先前批准的药品，这个包括 RX to OTC。4、新药研发上市过程5、新药申请（NDA）三期临床试验通过后，药品申办者正式向 FDA 提交申请 NDA，为了获得批准，在 NDA中包含的数据必须能确保一下几点：a、 是否该药在预定用途上是安全、有效的，以及使用该药后的效益是否超过了风险；b、 所建议的标签是否合适；c、 是否在生产中使
13、用的方法、质控措施足以保证该药性质、浓度、质量、纯度。NDA 必须包括联邦管理法2121 CFRCFR 314.50314.50 所列详细数据和资料，包括所有的动物和实验室试验数据、药物的化学和药理学信息、完整的临床研究数据和报告、科学严谨的药品说明书样本，以及详细的药品生产、包装、储存和批发信息，以确保药品制剂的特性、强度、质量和纯度符合标准。原料药和制剂样品也必须提交 FDA 实验室受检。此外，NDA 申报资料内所涉及的化学生产控制（CMC） 、化学和动物实验室，以及临床研究所设计的所有试验单位都必须遵从良好操作规程。非临床安全性研究过程遵从良好实验室操作规程（GLP）临床研究过程遵从良好
14、临床操作规程（GCP）原料药和制剂的化学生产控制（CMC）的场地设施遵从现行良好生产操作规范（cGMP）6、NDA 评审（1）NDA 的分配NDA 的最初在药品、生物制品中心的中心档案室进行处理，再分到其相应的评审组。NDA 到达中心档案室后，首先盖上收到日期的章，法律规定 FDA 在收到 NDA 以后的 180天内向药品申办者发出“action letter” ，表明是否批准该申请。在收到 NDA 60 天以内，FDA 必须决定该申请是否适合实质评审及登记备案（filing） 。NDA 的 filing 表明 FDA 认为该申请能完成评审，否则会给申办者发信，表明该 NDA 不适合filin
15、g，并说明理由。评审终止，直到这些缺陷被纠正。（2）NDA 在药品评审小组的评审该申请首先送到相应评审组的档案控制室，由相应人员给申办者准备信函，通知药品申办者 NDA 的编号、收到日期、CSO（消费者安全官员，负责药品申办者与 FDA 的联络工作）的名字。CSO 会对 NDA 进行行政的、非技术的评审，以保证该 NDA 没有明显的缺陷。（3）NDA 审批决定评审组达成最终一致决定的方式有两种：独立评审“Independent Review” ，化学、药理、医学评审员将他们各自的评审结果送给 CSO。如果有分歧，将召开组内会议，在协商的基础上达成一个建议。然后 CSO 起草给药品申办者的信，该
16、书评审结果及理由，由三个评审组审查后，共同签字。“Review Team”方式（不常用） ，评审组的建议主要依据医学评审组的结果。药理、化学在评审完后，将结果交给医学组，然后由医学组来权衡决定最终结果，并起草“action letter” ，在送交药理、化学评审组审查签字。（4）FDA 批准前现场检查一般，在评审 NDA 资料的同时，FDA 会开始要求对 NDA 所涉及的各个机构（原料药和制剂生产和检测场地，以及非临床和临床研究场所等）进行现场检查(Pr-Approval Inspection，简称 PAI)，以确保 NDA 所报资料属实和 GMP 执行状况良好。这种检查有时提前通知，有时突然来临。FDA 科学调研室（Division of Scientific Investigations，简称 DSI）对所有参与的临床机构进行现场检查，包括临
