《基质金属蛋白酶26及其组织抑制因子4在胚胎植入和胎盘发生过程中的作用研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基质金属蛋白酶26及其组织抑制因子4在胚胎植入和胎盘发生过程中的作用研究（113页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、哈尔滨医科大学博士学位论文缩 略 词 表MMP sT I MPs基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶组织抑制因子TI MP一 4基质金属蛋白酶组织抑制因子一 4M MP 一 2 6MMP 一 2MMP 一 9MTI 一 M MPP r o MMP 一 9VTCTBS TEVTCCT1 5 1 P VI 、ENVTECMF NI GF 一 1I GFRP基质金属蛋白酶一 26 基质金属蛋白酶一 2基质金属蛋白酶一 9 膜型基质金属蛋白 酶 酶原型 MMP 一 9 绒毛滋养层细胞滋养层细胞 合体滋养层细胞 绒毛外滋养层细胞细胞滋养层柱 问质滋养层细胞 血管周围滋养层细胞 而管内滋养层细胞 细胞外基质 纤
2、粘连蛋白 胰.岛 素样生长因子 1 胰.岛 素样生长因子结合蛋自u l 为 、R入1VEGF丁 G F 一 日PRP A FMat r i x Met al l o P r o te i n a s e sTi s s u ei n h l b i t o r so fMe t a l l o P r o t e i n a s e sfis s u ei nhi b i t o ro f Me t a l l o P r o t e i n ase 一 4 Matri x Me t a l l o P r o t e i n a s e 一 2 6 Mat r i x Me t a l l
3、o P ro t e i n ase 一 2 Ma t r i x Me t a l l o P r o t e i n a s e 一 9 Me m b r ane 一 t yPe MMP P r o 一 Matri x M e t a l l o P r ofe i n ase 一 9 V i l l o r s t r o P h o b l a s tC yt o t r o P h o b l a s t S y n c y t i o t r o P h o b l a s t E x t r a v i l l o u s c y t o t r o P h o b l a s
4、t C o l u m n C yt o t r o P h o b last 1 ll t e r s t i t i a l t ro P h o b l a s t P e r i v a s c u l art r o P h o b l a s tE n d o v a s c u l a r t r o P h o b l a s tEx t r a c e l l u l ar ma tr i xr i b r o n e ctinI n s u l i n l i k e g r o wth fa c to r 一 I n s u 1 1卜 l i k eg r o 城hfa
5、c t o r b i n d l n gP r o t e l n U r o k i n a s e 一 P l a s 召1 1 in o g e l a c t i v a t o r P l a s m i nog e n act i v a to r i n h i b i t o r Vas c u l a r e n d o t h e l l a l g r o wth fe c t o r Tra n s for mg r o wth fe c t o r 一 p P r o g e s t i n r e c e P t o rPl a t e l e t a c t i
6、 v a t efac t o r尿激型纤溶酶原激活因子 纤溶酶原激活囚子的抑制因子 1 血 管内皮生长因子 转化生长因子一 日 孕激素受体 血小板活化因子基质金属蛋白酶一 26 及其组织抑制因子一 4在胚胎植入和胎盘发生过程中的作用研究中 文 摘 要基 质金 属 蛋白 酶 (M M Ps ) 及 其组 织 抑制 因 子 (TI M Ps ) 主 要 参与 多 种 生 理 和 病理过程中细胞外基质的降解和重建， 近年的研究表明它们还参与了细胞生 长、 凋亡、 迁移和分化以及造血干细胞功能调控等细胞行为。 胚胎植入和胎盘形成涉及细胞外基质 ( E C M)的降解和重建、胎盘绒毛血管的发生、子宫螺
7、旋动脉的改建等， 大量的研究表明MMP s 和 TIMP S 是参与这些事件的主要蛋白水解酶系统。MM P 一 26 是近年来发 现的M M P S 家族的新成员。 它的前结构域( Pr odo m al n) 中具有一个独特的半肌氨酸序列 ( P H C G V P D G S D ) ，催化结构域含有一个锌结合位点。MMP 一 2 6能有效降解纤维蛋自原和纤粘连蛋白等多种 E C M。T I MP 一 4 是其主要的抑制因子。目前对它们的功能研究报道较少。输卵管妊娠是受精卵种植在输卵管的一种病理性妊娠，由于不发生蜕膜化的过程，导致输卵妊娠母胎界面上缺乏母体组织与滋养层细胞之间的旁分泌作用，
8、 使滋养层细胞发生 过度侵润。 然而目 前关于 输卵管妊娠中滋养层细胞过度侵润的机制还鲜见报道。本研究 通过免疫组织 化学、 原位杂交、 R T P C R 、 West er nbl otti 雌 等方法，比 较了人类正常妊娠和输卵 管妊娠母胎界面上 M M P 一 26 和TIMP 一 4时空表达模式的差异。 结果表明， MMP 一 26 和 TIM p 一 4 定位于绒毛滋养层细胞和绒毛外滋养层细胞中;TIMP 一 4在输卵管妊娠母胎界面的表达模式与其在正常妊娠组织中的表达情况基本相似，其水平随妊娠周龄的增加没有明显的变化。在正常妊娠的绒毛组织中， MMP 一 2 6的表达水平随妊娠周龄
9、的增加而逐渐降低:但在输卵管妊娠母胎界而上， MMP 一 26 在滋养层细胞中的表达水平随妊娠周龄的增加而增 加。 M M P 一 26在生理和病理奸娠母胎界 面_ L 表达模式的 差异 提示此分子可能与输卵管妊娠滋养层细胞过度侵润的特性有关。 此外， 研究结果还表明M M P 一 26和 T I M P 一 4 在早 期绒毛内 的造血千细胞和有 核红 细胞中 有很强的表达，而在己分化红细胞中没有表达， 提示它们可能在造血细胞的分化和胎盘绒毛血管哈尔滨医科大学博十学位论文发生中发挥一定的作用。胚胎植入过程中，滋养层细胞的侵润与肿瘤的 迁移非常相似， 显著的区别在于前者是受严格调控的有节制的侵润
10、， 当滋养层细胞失去这种严格的调控就会导致绒毛膜癌的发生。基质金属蛋白 酶( M N 任 ， 5 ) 的许多成员在调 节母胎对话的过程中 起着重要的 作用。目 前对于 M M P 一 26 在滋养 层细胞中 起的作用所知 甚少。进一步的体外实验利用人滋养层细胞 ( B 6 Tert ) 和人 绒毛 膜上皮癌细胞 (J E G 一 3)作为实验模型，对比研究 MMP 一 26 对正常和肿瘤细胞侵润能力和侵润相关分子的影响，探讨 MMP 一 26 在人滋养层细胞有节制侵润功能的作用。用特异的功能性 MMP 一 26 抗体封闭 B 6 Tert细胞中MMP 一 26 的表达，侵润实验结果显示，细胞的
11、侵润能力明显降低，同时 T IM P 一 4的表达降低，明胶酶谱的结果显示细胞分泌活性M M P 一 9 的 能力降 低。 将含有M M P 一 2 6 全长基因的p c R 3 . 1 质 粒转染到B 6 Tert和JEG 一 3 细胞中 使细胞高 表达M M P 一 26基因 和蛋白， 转染后B 6 Tert 细胞的侵润能力增强25%， J E G 一 3 细胞的侵润能力增加 83%。 同时在转染的细胞中， MMP 一 9的表达增强，而 TIMP 一 4 的表达降低。明胶酶谱的结果也显示转染后的细胞分泌MMP 一 9的能力明显增强。荧光免疫细胞化学显示 MMP 一 26 和 MMP 一 9
12、在转染的JEG 一 3 细胞和 B 6 Tert中共定位。 此外在正常绒毛组织中，MMP 一 26 和 MMP 一 9也共定位。以上研究表明 MMP 一 26 能有效的促进滋养层细胞的侵润能力，而且MM p 一 26 也许是通 过激活 酶原型M M P 一 9 或调节TIM P 一 4 的表达 来共同 促进细胞的侵润。关键词:基质金属蛋白酶一 2 6 ;基质金属蛋白酶组织抑制因子一 4 ;输卵管妊娠:人正常滋养层细胞系 B 6 Tert 一 1 ) ;人绒毛膜上皮癌细胞系 ( IFG 一 3)基质金属蛋白酶一 2 6及其组织抑制因子一 4 在胚胎植入和胎盘发生过程中的作用了 升 究R o l
13、c s o f ma t r i x me t a l l o P r o t c i n a s e 一 2 6 ( MMP 一 2 6 )a n dt i s s u e i n h i b i t o r o f m e t a I l o P r o t e i n a s e 一 4 ( T I MP 一 4 )d u r i n g P r o c e s s e s o f P l a c e n t a t i o n a n d i m P l a n t a t i o ni nh u m a nAb s t r a c tMa t r i x m e t a l l o
14、P r o t e i n a s e s ( MMP s ) a n d th e i r c o r r e s P o n d i n g i n h i b i t o r s ， t h e t i s s u ei nhi b i t o r so fMMp s( TIM P s )p l 即 ak e yr o l ei nd e g r adi n ga n d m o d e l i n go fe x tr a c e l l u l a r m at r i x( E C M ) d u r i n gt h eP h y s i o l o g i c a l a n
15、dp at h o l o g i c a l p r o c e s s e s .E v i d e n c es u g g e s t s t h atMMP s a I s ol n v o l v e di ns o m e b i o lo g i c a l p r o c e s s s u c ha s c e l l盯o w t li ，a P o P t o s i s ，m i grat i o n ，a ndd i ffer e nt i at i o n ，a s w e l la s a ll g l o 罗n e s i s .I m p 1 a nt at
16、i o n a n dp I a c e n t a t i o nar e c o m p l i c a t e dp 卜s i o l o g i c a l p r o c e s s e s i n v o lv i 咫 as e r i e s o f c e l l u l are v e n t s ， s u c ha s d e g r a d a t i o n a n d r e m o d e l i n g o f E C M， r e c o n s t r u c t l o no fu t e r i n es p i r a larte r i e sa n dp l a c e n t a l v i l l i a n g i o g e n e s i s . E v i d e n c ei n d i c a t e st h atMMP s and T I MP s e x e rtc r i t i c ali n fl u e n c e o v e r t h e s e P r o c e s s e s .
