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1、肿瘤核医学的现状和展望肿瘤核医学的现状和展望肿瘤核医学的现状和展望（上）朱承谟摘要：肿瘤是威胁人类生命最为严重的疾病，影像医学的检查为肿瘤提供了一个可靠的无创手段，而核医学显像又从单纯的解剖信息提高到代谢功能信息，为早期诊断创造更好的条件。本文就(1)亲肿瘤核医学显像；(2)18FDG PET 显像；(3)放射免疫显像；(4)分子核医学；(5)放射引导手术等方面的现状和展望进行评述。21 世纪仍将围绕以上问题深人研究，特别是有关肿瘤防治的核仪器和核放射性药物应重点发展，以期研究出高灵敏度高特异性的肿瘤诊断显像方法。PET 显像等已成熟的技术应积累经验，分子核医学尚不成熟，经过加强研究，特别是基
2、因表达显像将提高到新水平。总之，核医学显像将在 21 世纪作出更大贡献。20 世纪 90 年代以来，肿瘤核医学有了引人瞩目的发展，在肿瘤的诊断、治疗和研究中产生了重要影响，这是与放射性显像剂特别是正电子药物和 PET、PET 等核显像仪器的发展有很大关系。在进入 21 世纪新千年时，预期肿瘤核医学显像技术仍将发挥重大作用和成为众所关注的热点。目前肿瘤核显像有以下几个方面的进展。亲肿瘤显像亲肿瘤显像又称阳性显像，是注入的放射性显像剂较多地为肿瘤组织摄取而很少或不被正常组织吸收，因此，靶/非靶组织的放射性比值明显增高，肿瘤局部浓集的放射性明显增多，对于探测脏器深部小病灶的灵敏度就明显提高。众所周知
3、，应用 99mTC-MDP 全身骨扫描来探查转移性骨肿瘤是亲肿瘤显像的典型例子，在临床上已得到广泛应用，骨转移病变往往在 X 线片显示前半年已可被全身骨显像发现。对于肺癌、前列腺癌、乳腺癌等各种肿瘤的分期、治疗选择、疗效观察和预后评估都有重要价值。但其主要问题是一些骨关节炎、代谢性骨病、骨折和骨损伤等良性病变也可有放射性浓集，因此对恶性肿瘤诊断的特异性较低，但仍为临床常规工作中首位的检查。67Ca 早在 1949 年就用于骨肉瘤，随后在肺癌和淋巴瘤的诊断中广泛应用。67Ga 注入血中后先与输铁蛋白相结合，而后与肿瘤细胞膜上丰富的输铁蛋白受体结合而浓集于肿瘤组织。目前在淋巴瘤治疗后的细胞活力，瘢
4、痕组织和肿瘤复发的鉴别中有重要的临床价值。但是 67Ca 也为炎性灶、肉样瘤和手术伤口等摄取，正常肝、脾、骨髓也有较多摄取。同时，67Ga 经肠道排出干扰腹部肿瘤的诊断，肿瘤坏死和化疗后肿瘤摄取减少等诸多原因也影响其特异性。20lVl，99mTc-MIBI，99mTc_TF 等心肌显像剂也能被肿瘤细胞摄取，近年来作为另一类亲肿瘤显像剂得到广泛应用。99mTc-MIBI 和99mTc-MDP 乳腺癌显像的研究表明，作为钼钯摄影、超声乳房检查、红外乳房摄像和细针穿刺等检查的一种补充有其应用的适应证。99mTc-MIBI 尚能用于甲状腺癌、甲状腺腺瘤、甲状腺癌淋巴及远处转移以及肺癌的诊断。99mTc
5、-TF 应有更多的优势，尚待进一步研究。20lTl 也能用于肿瘤诊断，与 99mTc-MIBI 一样，对于寻找分化型甲状腺癌的远处转移有灵敏度高和无需停用甲状腺素的优点。据报道，20lTl 可用于检测脑肿瘤细胞的活力，如用 20l Tl 滞留指数反映脑肿瘤组织学分类和肿瘤细胞的增殖能力，对探测肿瘤术后残留、复发和鉴别良恶性病变有很大价值。此外，131I 探查功能性甲状腺癌转移灶，99m Tc-(V)-DMSA 诊断甲状腺髓样癌，131I 或 123I-胆固醇肾上腺皮质显像诊断原发性醛固酮症，131I 或 123I-MIBG 肾上腺髓质显像诊断嗜铬细胞瘤和癌转移等都是比较特异的亲肿瘤阳性显像，能
6、提供 CT、MRI 或超声等解剖显像所不能提供的功能性信息。近年来发展的乏氧显像剂也属亲肿瘤显像剂之一，能选择地浓集于乏氧组织或细胞中，并通过显像来评估肿瘤的乏氧程度。在实体肿瘤中，肿瘤细胞的乏氧程度越高，肿瘤的恶性可能性越大，而对放疗和某些化疗药物的灵敏度越差。应用增敏剂硝基咪唑类化合物的还原产物能较多地与乏氧组织结合，用卤素类核素 131I、82Br或 18F 标记 MISO(misonidazole)见到肿瘤内的放射性浓集。目前，非硝基咪唑类乏氧组织显像剂的研究取得可喜的进展，其中酮类(AO)化合物的 HL91(BnAo)经 99mTc 标记后在肿瘤组织有较高的浓集，且不具有细胞毒性，是
7、一种非常有开发前景的新型乏氧组织显像剂，国内已见到用于肿瘤和心肌缺血的报道。总之，乏氧显像能用于肿瘤的诊断，评估乏氧程度，对于选择治疗方案，提高放疗、化疗疗效有重要意义；此外，对于心脑血管疾病中特异地确定乏氧状态下的存活组织，对诊断和治疗有重要作用。乏氧显像剂有其重要的临床应用价值和前景，其研究将不断深入。肿瘤核医学的现状和展望（中）朱承谟放射免疫显像和放射免疫治疗Erlich 提出了“魔弹“(magic bullet)的概念，1953 年Pressman 报道 131I 标记抗体体内脏器定位显像成功和 1978 年Goldenberg 报道 131I 标记 CEA 抗体诊断结直肠癌以来，以抗
8、肿瘤抗体为载体，以放射性核素为“弹头“，将标记抗体这种生物导弹导向肿瘤部位的核显像技术，称为放射免疫显像(BII)，并迅速成为肿瘤诊断和研究的热点。20 世纪 70 年代中期的单克隆抗体，80 年代基因工程抗体的发展更促进这一技术的加速发展。应当认为，RII是一种特异性高的亲肿瘤技术。多年来经国内外科学家的不断努力，虽有大量用于结直肠癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、脑瘤和骨肿瘤等的报道，但目前经美国 FDA 批准上市的仅以下 4 种，并局限于结直肠、卵巢、肺和前列腺癌等的应用。1111In-B72.3 又名 OncoScint CROV，Satumomab Pende
9、tide，属 IgGI 亚型的鼠源性单抗，在结直肠腺癌和卵巢上皮细胞癌有高表达，也可用于乳房癌、肺小细胞癌、胰腺癌、胃癌和食管癌。299mTc_CEAFab CEA-Fab 是抗 CEA 鼠源性单抗片断，又称 IM-MU-4Fab,Arcitumomab 或 CEA-Scan 有分子量小、穿透性能强、血清除快等优点，在探测原发性、转移性肝内外的结直肠癌有很大价值，也有用于乳腺癌的淋巴转移。399mTc -NR-LU-10-Fab 为抗肺癌抗体片段，又称Nofetumomab 或 Verluma，在小细胞或非小细胞肺癌有高度表达。对肺癌病期分类、探测转移、良性与恶性病变的鉴别有很大价值。4111
10、ln-Capromab pendetide 又称 Prostacint 为鼠源性 IgC抗体，能与前列腺癌细胞浆内的抗原相结合。对于探测前列腺癌盆腔淋巴转移有很大的价值。国内对 RII 的研究工作开展不少，有关结直肠、肺、肝、胃、原发性骨肉瘤、鼻咽癌等报道，其中肝癌 131I-HAPAMAl 和小细胞肺癌 99mTc-SCL(aF)单抗片断已经进入了临床 I 期试验，而 131I 的脑胶质瘤单抗以及 99m Tc-抗人肺癌单抗片断(Lc-I IgM)在脑胶质瘤和非小细胞肺癌的研究也取得一定效果。虽然 RII 在临床上得到初步应用，但其探测的灵敏度有待进一步提高，关键是首先要有一个针对肿瘤的特异
11、性抗原决定簇的特异抗体，并在各种肿瘤和每一个病人中呈高表达，其次要有尽量多的抗体进入肿瘤内，此外选择合适的核素标记，标记抗体的免疫活性和稳定性，加速血清除和TNT 增高，图像的清晰度提高和避免鼠源性抗体的人抗鼠抗体反应(HAMA)的产生以及抗体的改造等，均为今后的研究方向。目前核素标记已从 131I、111In 转向 99m Tc 标记，而且发展为兼有诊断和治疗作用，RII 和放射免疫治疗(RIT)共用的153Sm、186Re 和 188Re 的标记，标记技术从双功能连结的间接法，转向抗体修饰的直接法，采用抗体片断，甚至生物基因抗体增加肿瘤的渗入，嵌合抗体避免和减少 HAMA 反应，采用生物素
12、亲和素预定位或预靶向技术以增加肿瘤对标记抗体的摄取，加速血清清除，提高 TNT 比值和缩短显像时间。此外，SPECT 断层显像和 PET 显像的应用，进一步提高了图像的清晰度和探测的灵敏度。总之，RII 的有关问题正在进一步发展和研究中，有望在不久的将来成为肿瘤诊断的一种重要手段。18FDG PET 显像正电子发射断层摄影(positron-emisson tomography，PET)，是利用符合电路探测正电子发射的相反方向一对 511keV 光子在组织内分布的全身断层扫描装置，是最新一代的核显像仪，PET 已由研究阶段进入临床应用，至今，国外建立了上百个临床 PET 中心，我国在 1990
13、 年研制成功二环 PET 用于动物实验，1994 年 4 环 PET 仪用于临床，1995 年国内自山东淄博引进第一台 PET 和医用加速器以来，1996 年北京、上海和广州等地相继引进 11 台 PET,成立 7 个PET 中心，符合电路 SPECT 有 8 台，标志着我国的核显像技术已从SPECT 的功能显像进入 PET 的“化学“或代谢显像。PET 显像的临床应用主要有肿瘤、心、脑疾病等 3 个方面，其中肿瘤占 85左右，心肌活力检测和脑退行性疾病、癫痫等病占15左右。18FDG PET 是应用 18F 正电子标记的脱氧葡萄糖，在己糖激酶的作用下，形成的 FDG-6 磷酸，不参与正常葡萄
14、糖代谢，而在高糖酵解的肿瘤部位有较多的放射性浓集的原理来进行的。通常，肿瘤的恶性程度越高，高代谢的糖酵解越多，FDG 的聚集越多，相反低代谢良性疾病则 FDG 的浓集少或不浓集，因此 18FDG PET 显像不但用于肿瘤诊断，还可用于良恶性疾病的鉴别诊断。18FDG PET 显像在肿瘤方面的应用范围很广，可用于肺孤立结节、淋巴瘤、消化道肿瘤(包括结直肠、胰腺、胃、肝和食管肿瘤)、头颈部肿瘤包括甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和脑肿瘤等病的诊断。18FDG PET 显像在以下情况有独特的优势。恶性肿瘤的诊断，良恶性肿块的鉴别和全身转移灶的探查，如肺部孤立性结节的良恶性质的鉴别，纵隔淋巴结以及全
15、身远处转移提供的肿瘤的代谢情况远比 CT 等解剖学信息正确；病程病期的分类为合理的治疗方案提出依据；肿瘤术后复发还是瘢痕组织的鉴别；肿瘤放疗后复发还是放疗后坏死；肿瘤治疗如放疗和化疗前后疗效监测等都有十分重要的临床价值；对于血肿瘤标志物如 CEA，AFP、CAl9-9 等持续增高的病人进行原发和全身转移灶的寻找更有其独特的优势；根据脑肿瘤特别是星状细胞和胶质母细胞瘤对 FDG 摄取程度来反映组织学的分化程度可补充病理形态学的不足；全身健康检查可早期发现隐匿的微小病灶为早期治疗创造了有利条件。在方法学上，由于 FDG 在病变组织浓集多而血液清除快，有较高的靶/非靶比值，再加以采用全身衰减校正，图
16、像的清晰度和分辨率有了进一步的提高，灵敏度可达到小于 0.5cm 的深部肿瘤也能分辨。此外，应用 T/NT,标准摄取比值(SUV)和局部葡萄糖代谢率(rLGluMR)等定量指标，使方法的正确性得到保证，特别是对良恶性病变的鉴别有重要价值，虽然 18FDG PET 显像有上述诸多的优点，并有广泛的应用前景，但是 FDG 的摄取并非肿瘤组织所特有，也可浓集于心、脑等正常组织，而且炎症、肉样瘤、结核病变以及泌尿道等也有较多的 FDG 浓集，因此也有一定的假阳性，但有较高的阴性预测值。总之，目前 18FDG PET 显像是最具发展前途的一种阳性核医学显像技术，相信随着临床应用经验的不断积累，PET 显像仪的进一步改进和正电子显像剂的不断发展，PET 显像对肿瘤的诊断治疗和研究是具有很大潜力的。肿瘤核医学的现状和展望（下）朱承谟分子核医学核医学与现代分子生物学相结合开创了分子核医学的新分支。就显像技术而言分子核医学已不再局限于受体显像，而扩展为反义显像、基因表达显像和肽类显像。核显像技术从分子水平进入亚分子水平，许多亚临床状态的疾病和隐匿的遗传性疾病得以明
