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1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ MCI作者：杨光明，刘良明 (第三军医大学大坪医院野战外科研究所第二研究室，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室，重庆 400042)摘要： 目的 探讨钙增敏剂 MCI154 对失血性休克大鼠血管反应性的影响。方法 实验分 2 部分：在体实验，42 只 Wistar 大鼠随机分为正常组、休克组、MCI154(0.1、0.5、1.0、2.0 mg/kg)组，观察大鼠失血性休克后，MCI154 对去甲肾上腺素(NE)升压反应的影响;离体实验，48 只大鼠分为正常组、休克组、MCI154(10-7、10-6、10-5、10-4mol/L)组，取失血性休克大鼠肠系
2、膜上动脉，利用离体血管环张力测定技术观察 MCI154 对 NE 诱导失血性休克大鼠肠系膜上动脉收缩反应性的影响。结果 在体实验，大鼠失血性休克 2小时后，NE 的升压作用显著下降，给 MCI154 后，NE 的升压反应进一步降低，低于正常对照组和休克对照组。离体实验，与正常对照组相比，失血休克后血管环对 NE 的收缩反应性显著降低;不同浓度的 MCI154 预孵 30 分钟可使血管环的反应性进一步降低(P0.01)，且有剂量依赖性。结论 MCI154C 能降低失血性休克大鼠全身或局部血管的反应性。关键词：出血;休克;钙增敏剂;血管反应性Effects of a new calcium sen
3、sitizer MCI154 on vasoreactivity of hemorrhagic shock ratsYANG Guangming,LIU LiangmingKKME-专业医学搜索引擎 http:/ Key Laboratory of Trauma,Burns and Combined Injury,Department 2,Institute of Surgery Research,Daping Hospital,Third Military University,Chongqing 400042,China)Abstract： Objective To observe the
4、 effects of MCI154 on vascular reactivity following hemorrhagic shock(HS) in rats.Methods The experiments were conducted in vivo and in vitro.In vivo,42 Wistar rats were randomly divide into 6 groups:normol control,hemorrhagic shock control and shock with MCI154(0.1、0.5、1.0、2.0mg/kg).The hemorrhagic
5、 shock(30mmHg for 2 hours) model of rat was adopted to observe the effect of MCI154 on pressor effect of norepinephrine(NE) in vivo.In vitro,48 rats were divide into 6 groups:normol control,hemorrhagic shock control and shock with MCI154(10-7、10-6、10-5、10-4mol/L) groups.Superior mesenteric artery(SM
6、A) was used to observe the effect of MCI154 on NE inducedvascular contraction with isolated organ perfusion system.Results In vivo,the NEinduced pressor response following hemorrhagic shock(2 hours) was significantly(P0.01) decreased.After pretreatment with MCI154,the pressor response of NE was furt
7、her decreased,it was significantly lower than that of the normal and shock control group.In vitro,the contractile response of SMA to NE following hemorrhagic shock was significantly reduced as compared with the control group.After MCI154 pretreatment for 30 minutes,the responsiveness of SMA to NE wa
8、s further decreased as compared to KKME-专业医学搜索引擎 http:/ group(P0.01),this effect of MCI154 was in dosedependent manner.Conclusion MCI154 can reduce the vascular reactivity of hemorrhagic shock rats including the systemic responsiveness and local vascular reactivity.Key words：hemorrhagic;shock;calciu
9、m sensitizer;vascular reactivity钙增敏剂 MCI154 是近年来发现的一种作用机制完全不同于传统药物的新型强心药，具有强心及扩血管作用，它主要通过增加心肌收缩系统对 Ca2+的敏感性来发挥正性肌力作用。本实验室将其应用于内毒素休克及失血性休克动物的治疗,结果表明，MCI154不仅可以增加休克动物钙失敏心肌的收缩功能，还可以改善器官组织血流量，显著提高休克动物的存活率1-3。但 MCI154 对血管功能，特别是对休克血管的低反应性有无调节作用尚不清楚。本实验利用大鼠失血性休克模型，通过体内、体外血管环实验，研究了MCI154 对失血性休克动物血管反应性的影响，以便
10、为 MCI154 应用于休克的临床治疗特别是其合理用药提供实验依据。材料与方法1 在体实验动物分组与模型制作Wistar 大鼠 42 只，随机分为 6 组，每组 7 只，分别为：正常对照组、休克对照组(Shock 组)、休克+MCI154(0.1、0.5、1.0、2.0 mg/kg)组。采用本实验室常用方法复制失血性休克模型：实验前 12 小时禁食、自由饮水。实验当日用戊巴KKME-专业医学搜索引擎 http:/ Lab，澳大利亚 AD Instrument 公司)监测 MAP，左股静脉供复苏和给药，肝素钠 500U/kg 抗凝。术毕，大鼠稳定 10 分钟，然后经股动脉插管，10 分钟内放血至
11、 MAP 30mmHg，并维持在此水平 2 小时。然后，MCI154 组分别按 0.1、0.5、1.0、2.0 mg/kg 溶于 3 倍失血量复方氯化钠溶液，在 30 分钟内用输液泵输注;休克对照组仅予 3 倍失血量的复方氯化钠溶液;正常对照组不放血、不给药。分别在休克前、休克 2 小时末、给药后 30 分钟、1、2、4 小时静脉注射去甲肾上腺素(NE，3g/kg)，观察 MCI154 对 NE 升压反应的影响。2 离体实验动物分组与模型制作大鼠 48 只，随机分为 6 组，每组 8 只，分别为：正常对照组、休克对照组(shock 组)、休克+MCI154(10-7、10-6、10-5、10-
12、4M)组。失血性休克模型复制方法同上。模型复制好后，取大鼠肠系膜上动脉(SMA)，去除周围组织，制成 3mm 长的血管环并挂于含KH 液KrebsHenseleit solution，组成(mmol/L)：NaCl 118、KCl 4.7、NaHCO325、KH2PO41.03、MgSO47、H2O 0.45、CaCl22.5、Glucose 11.1、pH 7.4的 25恒温离体器官灌流浴槽中，充入 95%O2 和 5%CO2 混合气体，每 15 分钟更换一次液体。SMA 环预初张力 0.5g，平衡 1.5 小时，再分别用含不同浓度(10-7、10-6、10-5、10-4M)MCI154 的
13、 KH 液孵育 30 分钟后,观察血管环KKME-专业医学搜索引擎 http:/ NE 的收缩反应性，血管环张力通过张力传感器经八道生理记录仪记录(Power Lab，澳大利亚 AD Instrument 公司)。正常对照组及休克对照组血管环平衡 2 小时后实验。按累积浓度法向浴槽 KH 液中依次加入 NE，使其终浓度分别为 10-9、10-8、10-7、10-5、10-4M，记录不同 NE 浓度下 SMA环产生的最大收缩力，以单位组织湿重的张力(force/mg)为量化标准。作量-效曲线，曲线拟合法求半数有效浓度(EC50)，用 NE 的 pD2(达到 50%最大反应的激动剂浓度)和 Ema
14、x(最大收缩反应)以及量效曲线评价血管反应性。大鼠 10 只，休克模型及 SMA 环制备同前。10 个动脉环依次用 KH 液、含不同浓度 MCI154(10-7、10-6、10-5、10-4M)的 KH液孵育，第一次平衡 2 小时后按累积浓度法观察 NE 的反应，此后每次平衡 40 分钟后予 MCI154 孵育 30 分钟再观察 NE 的反应，记录每次 NE 所致 SMA 环产生的最大收缩力，以 KH 液平衡时 105M NE 所致最大收缩张力为 100%，其余各点以占该值的%表示。3 数据处理及统计学分析所有数据均以s 表示，2 组间比较采用 t 检验进行统计学处理。P0.05 为相差显著;
15、P0.01 为相差非常显著。结果1 MCI154 对失血性休克大鼠去甲肾上腺素升压反应的影响1.1 MCI154 对失血性休克大鼠本身血压的影响。休克对照组在复苏后，血压有一定回升，但在给药 2 小时后有下降的趋势，KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 各剂量组在给药后各时间点的血压值均低于正常及休克对照组(P0.05 或 P0.01)，且呈逐渐下降的趋势，并与剂量有关，剂量越高，MAP 越低，但MCI154 各剂量组间无显著差异，仅在给药后 2 小时，MCI154 0.1mg/kg 组与其它组比较有显著差异(P0.05)(见图 1)。图 1 MCI154 对大鼠平均动脉压的影响(略)与同时相点正常对照组比较：#P0.05，#P0.01;与同时相点休克对照组比较：*P0.05，*P0.011.2 MCI154 对 NE 升压效应的影响。正常大鼠血压对 NE的反应在整个观察期内均保持在 36mmHg 的升幅。休克 2 小时，大鼠血压对 NE 的升幅仅有 19mmHg，液体复苏后 NE 的升压效应继续下降，后虽有部分回升，但与正常对照组比较差别非常显著(P0.01);给 MCI154 后，NE 的升压反应进一步降低，显著低于休克对照组(P0.05 或 P0.01)，但 MCI154 各剂量
