复发性小细胞肺癌治疗进展

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1、复发性小细胞肺癌治疗进展复发性小细胞肺癌治疗进展2012-11-07 16:21 来源：国际肿瘤学杂志 作者：邵 岚 等 肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，其中小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）所占比例约为13%。由于SCLC的高侵袭性、高复发性及生长迅 速的生物学特点，人们对于这种初治敏感而复治困难肿瘤的处理感到棘手。近 10年随着对SCLC致病机制认识的加深及分子生物学的发展，新的化疗方案及 靶向药物不断涌现，也为SCLC患者带来了希望。尽管SCLC患者初洽敏感，但 大多数患者在治疗后1年内复发，这些患者进一步治疗后的中位生存时间通常也 只有45个月。因此，

2、SCLC的耐药和易复发成为现在治疗的难点和重点。 复发性SCLC二线化疗的有效率主要取决于一线治疗后缓解至肿瘤进展的时间， 一般分为两类：一线治疗无反应或缓解时间短于3个月的为难治型或耐药型；缓 解时间超过3个月为敏感型。一线治疗的目的为杀灭化疗敏感的细胞，早期出现 进展，则说明化疗敏感肿瘤细胞较少，耐药细胞较多，有效率往往低于10%， 生存期通常为二线治疗后数周。如果肿瘤缓解至进展时间长，其有效率很可能 随肿瘤缓解至进展时间的延长而增加。目前NCCN指南推荐的复发SCLC治疗 原则中也是遵循以上的分类原则，敏感型复发以类证据推荐拓扑替康，但缓 解时间大于6个月则仍推荐使用一线治疗方案。现就当

3、今复发性SCLC的二三线 治疗的细胞毒药物现状及进展，以及靶向药物的研究进行了归纳和总结。 1细胞毒药物细胞毒药物 1.1拓扑替康 拓扑替康是目前惟一被FDA批准用于敏感型SCLC的二线治疗药物。在20世纪 80年代末90年代初，CAV（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱）方案被用来作为 EP（VP-16+顺铂）方案治疗失败后的二线SCLC治疗标准方案，但后来的三项 临床试验逐渐奠定了拓扑替康的地位。1999年von Pawel等研究证实单药静脉滴 注拓扑替康用于敏感复发型SCLC疗效优于CAV方案；2006年O Brien等及2007 年Eckardt等期临床研究分别表明不适合静脉给药的患者口服拓扑

4、替康比最佳 支持治疗（BSC）有明显获益，生活质量改善；口服与静脉给药比较，疗效与 毒性方面均没有差别，为不适合静脉给药的复发SCLC患者带来了希望，也简 便了给药方式。 在拓扑替康剂量方面，其标准方案（静脉点滴，每日1.5mg/m2，第15天）毒 性比较明显，希望能用更低的剂量来获得相同的疗效。有研究表明，减低用药 剂量（静脉点滴，每日1.25mg/m2，第15天）也可以获得相当的有效率，毒性 较低。在另一项期临床试验中，研究者用更低剂量的拓扑替康（静脉点滴， 每日1.0mg/m2，第15天）也获得了较好的结果。低剂量用药可以使老年患者、 肾功能损害及之前经过多种方案化疗的患者受益。 在用药

5、时间上，Garst等报道，拓扑替康每周方案（4mg/m2，连续12周）用于复 发SCLC较标准方案有效率相似，但骨髓抑制发生率低。对敏感型复发的SCLC 有效率是耐药型的2倍，总生存时间（overal survival，OS）分别为5.6个月和3.2 个月，差异具有统计学意义（P=0.05） 。因此，每周方案用于敏感型复发SCLC 的治疗值得关注，目前还在继续研究中。 1.2氨柔比星 氨柔比星是第3代蒽环类药物，为强效拓扑异构酶抑制剂，在复发型或耐药型 SCLC的治疗中显示出良好的前景。2002年氨柔比星在日本已被批准用于SCLC的治疗，近期西方人群应用氨柔比星的数据被公布，其在一线及二线治疗

6、中的 资料均不劣于目前的标准治疗方案。 已有多个期临床研究在复发性SCLC中进行，结果显示氨柔比星的客观缓解 率（objective response rate，ORR）为38%53%，中位生存时间（madian survival time，mST）为5.710.3个月，疗效可能优于拓扑替康，其中更可喜的是耐药复 发者的ORR可达17%，mST达6个月。2011年ASCO会议上报道了Jotte等一项 随机比较氨柔比星与拓扑替康治疗复发SCLC的期临床研究（ACT-1试验） ， 637例患者以2：1的比例随机进入氨柔比星（每日40mg/m2）与拓扑替康（每日 1.5mg/m2）治疗组。结果显示，

7、与晚期SCLC标准二线化疗药物拓扑替康相比， 氨柔比星未能从总体上显著改善OS，但在耐药亚组，OS可延长（6.2个月与5.7 个月，P=0.047） 。34度粒细胞减少、贫血、感染、输血的发生率，氨柔比星 组均低于拓扑替康组（P0.05） 。有研究显示氨柔比星（每日35mg/m2，第35 天）联合拓扑替康（每日0.75mg/m2，第15天）方案用于治疗复发SCLC取得 了较好的有效率，在复发耐药亚组ORR达27%。 1.3紫杉类 紫杉类药物能促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功 能，细胞有丝分裂停止，主要包括紫杉醇和多西紫杉醇。这两种药物在许多肿 瘤治疗方面有效，甚至是用于

8、二线或三线的治疗。在2004年ASCO会上Joos等 报告的一项期研究，入组了93例耐药型SCLC，使用大剂量的紫杉醇 （200mg/m2） ，结果证明这个方案在治疗耐药型SCLC是有前景的，但粒细胞减 少性发热的发生率较高。紫杉醇联合卡铂，联合多柔比星以及联合吉西他滨等 都有一些报道，但未有进一步的研究。多西紫杉醇目前在二线治疗SCLC方面 的研究较少，早期有报道显示PR可达25%，主要毒性是中性粒细胞减少。 1.4伊立替康 伊立替康是拓扑异构酶抑制剂，在复发性SCLC（包括耐药型和敏感型）治疗 中具有一定的有效率。一项亚太地区的临床研究发现伊立替康单药在SCLC二 线治疗中有明显的缓解率和

9、可耐受的不良反应，mOS达13.3个月。伊立替康联 合紫杉醇、顺铂或联合吉西他滨等均有临床试验表明，在耐药型复发SCLC患 者的治疗中具有较好的毒性耐受和良好的有效率。 1.5贝洛替康 贝洛替康是拓扑异构酶抑制剂，机制与拓扑替康相似。Jeong等在亚洲进行的 一项期临床研究中，贝洛替康单药治疗复发性SCLC患者（初治使用含伊立 替康化疗失败后） 。人组的27例患者为化疗后至少3月以上复发，贝洛替康（每 日0.5mg/m2，第15天）每3周重复。结果显示，ORR为22%，中位进展时间为4.7 个月，mOS13.1个月，最常见的不良反应为34度中性粒细胞减少（93%）和血 小板减少（48%） ，有

10、1例死于治疗相关性肺炎。Rhee等期临床研究显示贝洛 替康用于二线SCLC患者是相对有活性的，而且不良反应是可耐受的。 1.6吡铂 吡铂（picoplatin）为一种针对铂类药物耐药设计的新型铂化合物，与其他铂类 药物相比，其神经毒性和肾毒性更小。在2010年ASCO年会上Ciuleanu报道一 项期随机临床研究（SPEAR研究）结果显示，picoplatin可改善难治性SCLC 患者（治疗无效或45d内复发）生存期，耐受性良好，可作为铂类治疗后的二 线治疗。该研究入组了401例SCLC患者（难治性或铂类为主的治疗后6个月内 进展） ，按2：1比例随机分组接受picoplatin（268例，1

11、50mg/m2，每3周1次，静脉滴注）+BSC（最佳支持治疗）或单纯BSC（133例） 。结果显示， picoplatin+BSC和BSC组患者mST分别为21周和20周（HR=0.8，P=0.09） 。对于 难治性患者（从未缓解或治疗后45d内复发） ，picoplatin+BSC治疗者生存期延长 较单独BSC治疗更为显著。picoplatin可延长耐药型复发SCLC患者的生存期。 picoplatin耐受性良好，血液学不良反应可控。该研究支持picoplatin作为SCLC 铂类治疗后的二线治疗。 1.7苯达莫司汀 苯达莫司汀为苯并咪唑类烷化剂，其二线治疗复发SCLC有一定的疗效。2011

12、 年ASCO年会公布了一项苯达莫司汀单药二线或三线治疗SCLC患者的开放的、 多中心、期临床试验，28例患者入组，19例患者可以评价疗效，其中7例部分 缓解（PR） ，7例稳定（SD） ，5例进展（PD） ，中位疾病进展时间（TTP）为2.5 个月，初步显示了单药苯达莫司汀二、三线治疗SCLC的疗效和良好的耐受性。1.8表柔比星联合异环磷酰胺 早在1992年表柔比星联合异环磷酰胺方案就已经用于复发性SCLC，但随着拓扑 替康被批准用于二线治疗，这种联合方案也从二线移到了三线治疗。Jacot等研 究显示，表柔比星和异环磷酰胺两种药物均对SCLC有效。该研究人组了一线 治疗失败的70例SCLC患者

13、（中位年龄56岁） ，给予表柔比星（90mg/m2，第1天） ，异环磷酰胺（3g/m2第12天） ，美司钠保护，每4周重复，直至出现疾病进展 或不可接受的不良反应。结果显示，15例（21.4%）客观缓解（包括1例完全缓 解） ，7例（10%）稳定。所有患者中位生存3.9个月，大多数（71%）患者发生 中性粒细胞减少，血小板计数和贫血也很常见，3例发生不良反应相关死亡，2 例中性粒细胞减少性发热，1例心力衰竭。研究者认为，表柔比星和异环磷酰胺 两药联合对SCLC有较好的疗效和可控的不良反应，提示蒽环类药物在SCLC中 的应用是可行的。该联合方案可用于体能状态较好、心功能较好、一线化疗3个 月内复

14、发患者，也是拓扑替康失败后较好的三线治疗选择。 2靶向治疗 靶向治疗是近年来肿瘤治疗的研究热点，在多种恶性肿瘤中已经证实潜在的靶 点包括胞外基质-新生血管通道、生长因子及受体、信号传导通路、肿瘤相关抗 原和蛋白酶体等与肿瘤的发生发展密切相关。SCLC的靶向治疗至今尚无突破， 针对复发SCLC的更是未有结果。几乎所有针对SCLC重要的分子通路如 VEGF、基质金属蛋白酶、mTOR、C-kit、Bcl-2等的靶向药物都未有令人满意的 结果，如抗血管生成药物（cediranib、舒尼替尼、索拉非尼等）mTOR抑制剂 （everobimus） 、Bcl-2抑制剂（obataclax、navitocla

15、x） 、细胞毒性T细胞抗原- 4（ipilimumab）等。大量靶向药物失败的原因考虑与所选择的靶点不准确、不 特异有关，借鉴于非小细胞肺癌，研究SCLC化疗药物及靶向药物疗效预测标 志物是当务之急，SCLC发生分子机制有待于进一步研究，以明确SCLC特异性 靶点。目前靶向药物联合化疗药物治疗，以及一线化疗后维持治疗成为SCLC 治疗的新的研究热点。Jalal等报道一项临床试验中将贝伐单抗与紫杉醇联合使 用于敏感型SCLC患者，结果并未改善预后。伊马替尼单药未显示出治疗复发 SCLC的活性。Suyama等将伊马替尼与氨柔比星联合用于复发型SCLC的治疗 取得了一定成效，为靶向联合化疗治疗SCLC带来了希望。沙利度胺是一种谷 氨酸衍生物，具有抗炎及抗血管新生作用。有研究表明其在SCLC化疗后的维 持治疗方面具有一定的作用，但联合化疗未显示出活性。3结语结语 SCLC初治敏感但易复发的特性导致了二线治疗，甚至三线以上治疗的重要。目 前治疗复发SCLC，标准方案指导较少，药物选择余地小，治疗选择上较混乱， 对复发时间区分不严格，这些都可能导致多重耐药、疗效不佳等。在个体化治 疗越来越被重视的时代，新的化疗药物的出现，新的靶向药物的研制都有望为 SCLC的治疗带来新的希望。