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1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 作者单位：解放军总医院老年心血管研究所，北京 100853【关键词】动脉粥样硬化；钙化；研究 基金项目：国家自然科学基金资助（项目批准号30470267）现在认为，易损斑块表面形态学的改变是冠脉栓塞形成的重要机制，其组织病理学形态分为：斑块破裂、斑块侵蚀、钙化结节，在与血栓相关的猝死病例中，分别占60、30%35、2%71，2。动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）钙化在斑块破裂中的作用，虽然仍没有完全阐明，但已日益受到研究者的关注。Abedin 等研究认为，早期的钙化，对斑块破裂有促进作用，斑块在不同密度组织的交界面最易破裂：而当钙化融
2、合后，这种交界面减少，破裂发生率也降低了。因此，钙化对于斑块破裂是把“双刃剑“2。1 动脉粥样硬化钙化的机制早期研究就已经观察到，AS 钙化形成与软骨内骨化过程相似，只是在成骨细胞诱导和片状骨形成之前，要先有软骨性化生。随着损伤的加剧，成骨作用会非常明显，甚至在一些病理标本中可以看到骨髓组织3。而且，AS 钙化出现较早，在亚临床的 AS 早期就可以产生，就可以出现骨相关蛋白的表达，而当脂纹形成时，组KKME-专业医学搜索引擎 http:/ AS 钙化的形成机制到目前为止还不是十分清楚，以骨形成为基础的学说大致有以下三种：（1）主动模式；（2）被动的理化模式；（3）多核破骨细胞样细胞（OLCs）
3、模式。而随着研究的深入，被动的理化模式的真实性与相关性遭到许多质疑，而越来越多的证据支持主动模式，并对可能的机制进行了有意义的探讨5。Yuri V 等6联合运用电镜和免疫组化方法，比较研究了人和 ApoE 基因敲除小鼠 AS 斑块的细胞类型，发现坏死的脂质核周围出现类软骨细胞样细胞（chondrocyte|like cells)，而且，在这些区域，一些平滑肌细胞分化并表现出软骨样细胞的特征，其 肌动蛋白（-actin）含量降低，并表达 Sox-9。在软骨样细胞崩解后，细胞间隙出现许多含有羟基磷灰石结晶的小囊泡。因此推测，可能是平滑肌细胞分化为软骨样细胞，并最终导致动脉粥样硬化钙化。Chen,N
4、eal X 等7也发现，在体外，高糖可以使成骨细胞转录因子核结合因子 1（core binding factor alpha subunit，Cbfal）的表达增加1.9 倍，同时。高糖可以显著促进血管平滑肌细胞的钙化，并且呈时间依赖型。据此认为，高糖可以诱导血管平滑肌细胞表型向类成骨细胞样细胞转化，并使得骨基质蛋白表达增高，导致血管钙化。Iris Z 等8研究发现，人冠状动脉平滑肌细胞具有表达肾上腺盐皮质激素样受体功能，在醛固酮的作用下，表达与血管钙化有关的基因；体外实验研究表明，醛固酮通过独立的肾上腺皮质激素受体途径，KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 2（bone morphoge
5、netic protein2，BMP2）信号传导，就可促进碱性磷酸酶基因表达上调，增强碱性磷酸酶（ALP）活性，促进成骨细胞的分化和血管钙化。Bennett 等9比较了 OPG-/-ApoE-/-小鼠和 OPG+/+apoE-/-小鼠分别在 20、40、60 周龄时的斑块，发现骨保护素（osteoprotegerin，OPG）可以通过抑制动脉粥样硬化损害大小和钙化，来减慢斑块进程，其可能机制为，OPG 作为一种因子，调节巨噬细胞和血管平滑肌细胞内基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）活性。2 动脉粥样硬化钙化检测的临床研究临床上确定哪些人是心血管疾
6、病高发人群是非常困难的，发现传统的危险因素：如高脂血症、高血压、吸烟、肥胖、糖尿病等对诊断会有帮助，但实际上许多发生心血管事件的人并没有这些传统因素。例如，约有一半的心梗患者没有危险因素或没有冠心病史10，而许多妇女在心源性猝死之前往往没有任何先兆11。因此，冠脉钙化可能成为一个重要的预测因子的相关研究受到关注。一项前瞻性研究表明12，在 1 118 名普通受试者中，637（57）存在颈动脉斑块，其中存在钙化 225 名（35） ，经过大约平均 2.7 年的随访，合并血管事件者 52 名20 名偶发脑梗，22名心肌梗塞（MI） ，24 名血管性死亡 ，颈动脉斑块钙化受试者比没有斑块的受试者，合
7、并血管事件的危险性明显增高（相对危险度2.5） ，其中男性相对危险度 3.1，女性相对危险度 1.8。而对于存在颈动脉斑块的受试者中，斑块钙化者合并血管事件的危险度，较无KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 1.6 倍，其中，男性要高了女性（1.9/1.0） 。据此认为，颈动脉斑块钙化是血管事件的独立危险因素，可以作为一个非侵入性的、预测 AS 危险度的指标。一项血管内超声研究发现13，高龄老年 MI 患者与65岁 MI 患者相较，钙化斑块和负性重构多见，但斑块破裂较少，这也许能够部分说明，高龄老年人中非 ST 段抬高型 MI 比较常见的原因。经多因素回归分析发现，年龄是钙化斑块和重构的唯
8、一独立预测因子。Krasniak,Andrzej 等14对血液透析的慢性肾病患者的冠脉CT 研究表明，冠脉钙化评分（coronary artery calcification score,CACS）患者是预测 AS 程度的独立因子，而且，内膜钙化比中膜钙化与不良事件更相关。动脉粥样硬化多民族研究（multi|ethnic study of atherosclerosis，MESA） ，提供了一个研究冠脉钙化（CAC）与年龄、性别、民族（或种族）特异性的绝好机会。研究发现，在评价CACS 时，不但要考虑不同民族、性别和年龄差异15，还要关注不同文化适应和社会经济地位所带来的影响16。在没有临床心
9、血管病的人群中，血脂异常普遍存在而且调脂治疗达标率较低，联合CACS，对那些已经出现冠脉钙化但被认为无需治疗的人群进行细化，值得研究且十分有益17。3 动脉粥样硬化钙化重要临床检测方法血管内超声（intravascular ultrasound,IVUS）有利于显示深KKME-专业医学搜索引擎 http:/ IVUS 的射频资料进行分析，分别给与斑块内纤维、纤维脂质混合、坏死核、和钙化等四种组织成份绿、黄绿、红、和白色四种颜色标示，一定程度上改良了组织特征，所以也被称作虚拟组织学（virtual histology，VH） 。VH 分析钙化的准确性18和可重复性19已经得到了证实。但也有不足，
10、包括必须肉眼排除血管内血栓（会被标上与纤维组织一样的颜色） 、部分钙化与坏死核都被染红（存在坏死性钙化） 、及分辨率有限（100 m）等，但更重要的是目前仍没有统一的鉴定标准，这也许是检测结果矛盾的一个重要原因20。心脏 CT：包括电子束 CT（electron|beam computed tomography，EBCT）和多层面 CT（multi slice computed tomography，MSCT） 。心脏 CT 对检测冠脉钙化斑块的敏感性较高，但特异性不强4。而 EBCT 检测冠脉钙化作用和意义，至今存在争议，但其非侵入性、无需附加用药、造影剂、不需练习等优势，仍不失为监测动脉粥
11、样硬化进展的好方法21。MESA 研究表明，虽然 MSCT 的扫描层更薄，但在测量钙化百分位数方面，MSCT 与EBCT 没有差别22。还有许多的实验研究在比较心脏 CT 与的IVUS 相关性、一致性，但现在认为多种检测方法联合使用应该是未来的趋势。光学相干断层成像术（optical coherence tomography，OCT）：是一门新兴的断层扫描成像技术，基本原理KKME-专业医学搜索引擎 http:/ B 超成像法，只不过 OCT 利用的是红外光代替声波。OCT 的分辨率较高，轴向分辨率可达 410 m，是 IVUS 分辨率（70100m）的 1020 倍。尽管有资料表明，OCT
12、检测斑块成分的敏感性和特异性均高于 IVUS，但 OCT 组织成像深度有限，其穿透组织的能力约为 2 mm 左右；另外，对于一些长病变粥样斑块，OCT 的成像结果也不能令人满意。所以，Pinto 等正在进行一项多中心的研究，以 IVUS 检测为对照，评价 OCT 检测 AS 斑块的效果23。4 动脉粥样硬化钙化的干预强化降脂消退冠脉钙化斑块的作用还存在争议。Schmermund A 等25在一项随机、以盲、多中心的研究中，471 名无冠心病史和明显冠脉狭窄的患者（CACS30） ，分别给于 10 mg天和 80 mg天阿托法他汀治 12 个月，结果发现强化降脂组钙化消退与标准降脂组没有明显差别
13、。24Romanens 等却认为，本研究结果并不能否认 CACS 是一种可靠的心血管疾病预测因子，必须进行更大规模的前瞻性研究。Minoretti 等26对 799 名稳定型心绞痛和冠脉造影确诊冠心病患者的血浆骨桥蛋白水平（plasma osteopontin）进行了检测，并进行了平均 2.7 年的随访，发现血浆骨桥蛋白水平不但是不良心血管事件的独立预测因子，同时，也是研究冠脉钙化在动脉粥样硬化中作用的窗口，干预冠脉钙化和动脉粥样硬化的靶点。应用他汀类药物降低血浆骨桥蛋白水平，其可能与他汀类药物抗炎作用有关。KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 可能是最有应用前景的血管钙化的检测手段。对于
14、，血管钙化的干预措施及其作用的评价还在进一步的研究之中，将来一定会有更多、更好的发现。【参考文献】1Virmani R, Burke AP,Farb A,et al.Pathology of the vulnerable plaque J.J Am Coll Cardiol,2006,47：13-18.2Abedin M, Tintut Y,Demer LL.Vascular calcification：mechanisms and clinical ramifications J.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004,24：1161-1170.3Hunt JL
15、, Fairman R, Mitchell ME, et al.Bone formation in carotid plaques: a clinicopathological study J.Stroke,2002,33:1214-1219.4Budoff,Matthew J,FAHA,et al.Assessment of coronary artery disease by cardiac computed tomography:a scientific statement from the American heart association committee on cardiovascular imaging and intervention, council on cardiovascu
