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1、深部真菌病概述：概述： 基本概念：基本概念： 真菌属于真核细胞，具有细胞壁和真正的细胞核，有酵母型和霉菌型；与 动物、植物平行的一大类生物； 浅部真菌-主要侵犯皮肤表层角质层、毛发和指甲；深部真菌-侵犯皮肤角质层以下、粘膜、深部组织和内脏器官，在一定条件 下可播散引起全身感染；深部真菌分为真性致病菌和条件致病菌； 真性致病菌-主要引起外源性感染，多侵犯免疫功能正常者，原发性真性致 病菌感染往往有典型地理分布； 条件致病菌-多为内源性感染，常发生于长期应用广谱抗生素、糖皮质激素、 免疫抑制剂、化疗或放疗后以及 AIDS 患者，目前临床上占主要地位； 流行病学：流行病学： 发病率提高由于抗生素、激
2、素、免疫抑制剂、放化疗、器官移植、AIDS 等；常见致病菌：常见致病菌： 霉菌-曲霉菌和非曲霉菌 酵母菌-念珠菌（白念、光滑、克柔） 、隐球菌； 诊断要点：诊断要点： 条件致病菌只能发生于免疫功能低下的患者，原发性真菌病有典型的地理 分布，病程多为慢性，症状不重且非特异，病原检查通过涂片找菌体和培养， 病理活检具有高度特异性； 有些真菌是正常菌群，即使培养阳性也不一定是致病菌，需结合临床； 药物治疗：药物治疗： 两性霉素 B-广谱抗真菌药物，作用于细胞膜使菌体溶解破坏，疗效的金标 准；只能静脉给药，从小剂量(1mg/d 3mg/d 5mg/d)开始逐渐加到 1mg/kg/d， 溶解于 5%GS
3、 500ml 内，至少滴 8h，避光防止氧化，总量隐球菌脑膜炎 4g，肺 部感染钠 2g；延长滴注时间可减小副作用，疗效不变；副作用：高热、寒颤、 肾功能损害、低钾、血栓性静脉炎； 两性霉素 B 脂质体复合物-增加了药物对真菌细胞膜麦角甾醇的亲和力，降 低了对哺乳动物细胞膜胆固醇的亲和力，提高了抗真菌活力，且对宿主器官的 损伤大大降低即毒性降低； 5-FU-可用于治疗念珠菌和隐球菌感染，可通过 BBB，不宜单用，可与两性 霉素 B 合用有协同作用，50-150mg/kg/d 分次口服； 咪唑类-大扶康 400mg/d，口服或静脉，可通过 BBB，伏立康唑、伊曲康唑， 肌酐清除率30-50ml/
4、min 时不用静脉途径，但可口服； 科赛斯，作用于细胞壁，副作用小、耐药少、联合作用效果好；念珠菌病：念珠菌病：免疫功能低下的病人中，念珠菌病是最多见的全身性真菌感染； 危险因素：危险因素： 广谱抗生素、基本外科和瓣膜手术、化疗和免疫抑制剂、AIDS、器官移植、 管道植入； 白念最多，的高危因素是 HIV 和外科手术（基本外科最多） ，光滑和克柔的 危险因素是血液系统恶性肿瘤； 临床表现：临床表现： 口腔念珠菌病-常表现为鹅口疮，乳白色白膜覆盖口腔粘膜；也可表现为红 斑萎缩性舌炎、义齿口炎、念珠菌性白斑、口角炎等；健康成人多为继发性口 咽念珠菌病，一旦出现要寻找诱因（广谱抗生素，激素、化疗）甚
5、至应作 HIV 抗体的检出； 肺念珠菌病弥漫性肺炎或支气管肺炎，表现不易与细菌感染区别； 念珠菌心内膜炎-常见于心脏瓣膜病、静脉药瘾、接受心脏手术或心导管检 查者，临床表现与细菌性 IE 相似，但易产生大动脉栓塞； 食道念珠菌病-进食不适、吞咽困难、胸骨后疼痛、烧灼感，临床诊断有赖 于内镜检查（食道内壁白斑或表浅溃疡） ； 泌尿道念珠菌病-多累及膀胱，也可发生肾盂肾炎； 念珠菌菌血症-长时间静脉高营养者，血培养阳性，需拔管，24h 后再插； CNS 念珠菌病-少见，很少在生前诊断； 生殖道念珠菌病-阴道常见，阴道瘙痒、灼烧、分泌物白色、混浊、量多无 恶臭； 诊断：诊断： 反复血液或其他体液培养
6、，必要时活检； 治疗：治疗： 白色念珠菌病首选大扶康 400mg/d，严重病例用 800mg/d，疗效不佳可能 由于剂量依赖性敏感（可继续加量） 、耐药或未覆盖（应该换药） ； 大扶康对光滑、克柔效果不好，此时首选伏立康唑； 其他建议用药还有两性霉素 B+5FU、科赛斯； 体外药敏敏感治疗 90%有效，耐药的治疗有效 60%； 药物用到症状和体征消失、末次血培养阳性后 2w，第一周静脉，以后口服；预防：预防：减少口腔和消化道的菌数，可口服制霉菌素；侵侵袭袭性曲霉菌病：性曲霉菌病：由曲霉菌和吸入其分生孢子所致的机会性感染.导致易感者体内分生孢子菌 丝生长和入侵血管,出血性坏死,梗死和最终播散到其
7、他部位；多发生于器官移 植病人、ICU 和血液科病人； 病原体：病原体： 病原体烟曲霉最多；曲霉菌是最常见的环境霉菌之一易感者通常由吸入分 生孢子获得侵袭性感染； 临床表现：临床表现： 侵袭性肺曲菌病常快速蔓延，如不及时积极地治疗将引起进行性的最终致 命性的呼吸衰竭；肺外弥散性曲菌病可侵及肝，肾，脑或其他组织，并常可致 命；HRCT 可用于早期诊断，Halo sigh（结节周围有淡色晕圈）提示治疗反应 好，半月征（结节一侧有半月形气体） ，发现脑内病变 MRI 更好；半乳甘露聚糖 是菌体的抗原，特异性 98%，支气管灌洗液阳性率高于血清； 诊断：诊断：痰培养阳性可能是被空气中的孢子污染，侵袭性
8、肺曲菌病痰培养也可阴性；治疗：治疗： 预防治疗-对有危险因素者治疗，症状前治疗-半乳甘露聚糖阳性就治疗， 经验性治疗-临床已有感染表现后再治疗，针对性治疗-针对药敏； 两性霉素 B，疗效的金标准、肾功能和高热寒颤严重，延长滴注时间可减 小副作用，但疗效不变； 三唑类，肌酐清除率30-50ml/min 时不用伏立康唑、伊曲康唑，但可口服；科赛斯，作用于细胞壁，副作用小、耐药少、联合作用效果好； 预后：预后： 取决于病人免疫力、病程（10d 后 90%死亡） 、是否用药合理；隐隐球菌病：球菌病：由新型隐球菌引起的感染，最多见的是进展缓慢的隐球菌脑膜炎； 病原体：病原体： 大多由新型隐球菌导致，干燥
9、的土壤和鸽粪中有新型隐球菌；多见于 AIDS 患者，其他患者也多有基础疾病（结节病、淋巴瘤、恶性肿瘤、SLE、糖尿病） ；呈园形或卵园形、菌体为荚膜包围，出芽生殖；对 CNS 有很强的亲嗜性； 经呼吸道吸入是隐球菌病的主要感染途径； 临床表现：临床表现： 起病缓慢，低热、头痛（额部、眶后、颞部间歇性疼痛） ，头痛的频率和强 度逐渐增强；可有意识障碍（嗜睡、昏迷） ；多有脑膜刺激征； 颅内压高明显，常有视乳头水肿和视神经受损（珠网膜下腔内含有粘稠的 白色胶胨样物质，可影响 CSF 循环） ； 辅助检查：辅助检查： 腰穿-CSF 改变有时类似结脑，压力升高、外观清亮、细胞500/ul 淋巴细 胞为
10、主、蛋白质轻中度升高、氯化物降低、糖50%血糖，墨汁染色可见厚壁荚 膜； 血清/脑脊液-乳胶凝集法测定血清和脑脊液隐球菌荚膜抗原； 隐球菌培养-沙煲培养基生长，72h 内可见菌落； 病理检查-肺和皮肤组织活检； 治疗：治疗： 二性霉素 B 静脉滴注（总量 3-5g）+氟胞嘧啶口服；大扶康作为后续治疗；多数病人死于脑疝，降低颅内压比抗真菌更重要可用甘露醇（半小时内滴 入） 、脑室引流； 非艾滋病病人至少 6 月，症状体征缓解、墨汁染色阴性、荚膜抗原阴性； 艾滋病人 6 月后易复发，每周 1-2 次二性霉素 B 维持治疗； 严重病人或复发病人可二性霉素 B+地塞米松鞘注（2h 内注射完成） ；曲菌
11、球：曲菌球：曲菌球常常发生于支气管扩张、肿瘤、结核和其他慢性肺感染所致的肺空 洞内，并在其中逐渐增大；X 线和 CT 扫描时，显示空洞内有可动的真菌球是特 征； 真菌球既不需要全身抗真菌治疗，对治疗也无反应；变态变态反反应应性支气管肺曲菌病：性支气管肺曲菌病：变态反应性支气管肺曲菌病(ABPA)是一种非感染性、炎症性肺部疾病，以 机体对寄生于支气管内的烟曲霉发生变态反应为主要特点；如不经治疗最终将 发展为支气管扩张及肺间质纤维化； 病因：病因： 致病因素主要是吸入烟曲菌的孢子，由于患者免疫状态的不同，对烟曲菌 的反应也千差万别，可表现为侵袭性支气管肺曲菌病、肺曲霉肿、ABPA； 病理：病理：
12、ABPA 突出的病理学特征是：富含嗜酸细胞的非干酪性肉芽肿和中心性支气 管扩张，受累的段或亚段支气管呈囊性扩张而远端支气管正常，扩张的支气管 内充满粘液和纤维，管腔内有曲霉菌丝，但无菌丝侵入气道壁及肺组织；临床表现：临床表现： 多数患者有特异性体质，对多种食物及药物过敏； 临床上复发与缓解常交替出现； 典型的发作症状有：喘息、咳嗽、咳痰（有时咳棕色痰栓） 、咯血、发热等， 发作时双肺可闻及哮鸣音，肺浸润局部可闻及细湿音； 分为急性期、缓解期、复发加重期、激素依赖的哮喘期、间质纤维化期； 辅助检查：辅助检查： 较典型的胸部 X 线改变有游走性的浸润影，均匀实变影，局限肺不张及 “牙膏”样、 “指
13、套”样阴影(多提示中心性支气管扩张)等； 外周血嗜酸细胞计数升高，烟曲菌抗原皮内试验呈双相反应，血清烟曲菌 沉淀抗体阳性，血清总 IgE 水平及 IgE-烟曲菌、IgG-烟曲菌升高等；其中血清 总 IgE 水平与病情活动密切相关； 诊断：诊断： (1)哮喘史(2)影像学检查发现肺部浸润影（3)中心性支气管扩张(4)在出现 肺部浸润影时外周血嗜酸细胞计数升高(5)血清总 lgE 水平升高(6)Af 抗原皮内 试验即刻反应阳性(7)Af 沉淀抗体阳性(8)IgE-Af,IgG-Af 水平升高； 满足其中 7 项诊断标准（必须包括第 8 项）则可确诊 ABPA；治疗：治疗： ABPA 早期确诊后即给予有效的口服糖皮质激素治疗，可阻止大部分 ABPA 患者的肺脏病变进展至终末期阶段；吸入中至大剂量糖皮质激素在治疗 ABPA 中 可能有一定的效果； 伊曲康唑适用于联合糖皮质激素来控制 ABPA 的发作，可减少 GC 用量；通 过杀灭真菌减少机体的抗原负荷；
