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1、典型的超抗原剂。方法为每次2 m l ，肌注，隔日一次。同时服用中药散剂( 虎杖、板兰根、 蜂房、龙胆草、紫草、槟榔、丹参、茯苓、贝母) 每次i 0 克，每日3 次，疗程3 个月。结 果能明显改善症状，H B e A g 阴转率及H B V D N A 转阴数均较对照组( 单用中药散剂) 为优，差 异性显著。3 1 0 肝病治疗仪刺激穴位、联合左旋咪唑疗法：取穴命门、命关、肝俞、胆俞、期门 等，联用左旋眯唑涂布剂，疗程一个月。结果H B e A g 阴转率4 6 4 ，对照组( 未用左旋咪唑)H B e A gI 凋转率1 3 3 ，两组有显著差异。肝病治疗仪集针灸、按摩、电场、脉冲为一体，通
2、过刺激经穴感应，改善微循环，增加肝血液量。左旋咪唑能提高机体免疫功能，诱生干扰素， 增强巨噬细胞吞噬作用，抑制病毒复制。两者合用，较之单用肝病治疗仪疗效更好。由上可以看出，中西医结合二联或三联疗法，发挥中西医的各自优势，明显提高了疗效。 较单用西药或中药效果都好，既无应用限制，亦无不良反应，患者易于接受，这为进一步提 高慢性乙型肝炎的治疗水平展现了良好前景。中西医治疗肝纤维化的现状和研究进展华中科技大学同济医学院协和医院( 4 3 0 0 2 2 ) 李道本顾恪波肝纤维化是肝硬变的早期病理基础，也是各种慢性肝病发展至肝硬变的共同道路，因此 有效地控制肝纤维化，可以防止各种肝病向肝硬变转变。目前
3、虽然尚未出现好的抗肝维化的 药物和方法，但中西医学者们已对此进行了大量深入的实验研究和临床探索，并取得了一定的成绩，现综述如下。 1 西医方面 1 1 肝纤维化形成的机制包括国外学者，近来研究表明：肝星状细胞( H S C ) 在肝损伤过程中被激活，发生增殖并经表型转化成为肌成纤维细胞( M F B ) ，进而生成大量I 、I 、型 胶原、层粘蛋白( L N ) 、纤维连接蛋白、透明质酸( I A ) 等细胞外基质( E C M ) ，导致E C M 合 成与降解失衡并沉积到肝组织中，是形成肝纤维化的基本病理基础。而活化的H S C 所产生的 部分“自分泌”和“旁分泌”型细胞因子( 如T G
4、F B1 等) 和金属蛋白酶组织抑制因子( T I M P s ) 等则参与了此一重要过程。另外，肖氏等研究认为，由于L N 在肝纤维化时在肝组织中不 断沉积，并在肝窦壁形成基底膜，使肝窦毛细血管化，且肝窦内皮细胞( S E C ) 出现L N 整合 素受体的诱导表达，故L N 及其整合素受体的协调表达在肝窦毛细血管化及肝纤维化的发病机制中有着重要作用。 1 2 肝纤维化的血清检验指标普遍认为应选用H A 、L N 、P I I I F ( I l l 型胶原氨基肽) 、I V - - C ( 型胶原肽) 及T G F 一1 31 ( 转化生长因子B1 ) 等作肝纤维化的血清检验指标，但它们的
5、意义各有不同。如丁氏等认为，H A 可反映肝纤维化发展的趋势；罗氏等认为，上五者均有 助于诊断肝硬化和判断s 2 期以上肝纤维化，但前者应选择H A ，后者可选择H A 、L N 或T G F 旦1 ；估计肝纤维化程度以血清H A 和T G F B1 同时检测为佳，但不能以此对肝硬化程度 作精确判断，故不能取代肝组织病理检查：张氏等认为H A 是判断肝纤维化活动最敏感的指 标，而反映肝纤维化活动特异性较好的指标是P U l P 和L N ，当P G A 指数( 凝血酶原时间，P T ；a 一谷氨酰转肽酶，G G T ；载脂蛋白A 1 ，A p o A I ) 分别与H A 、p I I I P
6、 、I V c 和L N 相结合时， 可提高血清学肝纤维化指标诊断的正确性，对判断纤维化活动和抗纤维化疗效有重要意义。 不过，也有学者研究认为，联合检测慢性肝病患者血清H A 、P C I I I 、- - C 、L N 、T B A 水平既能反映肝纤维化程度的轻重，又能了解肝细胞炎症活动及损害程度，对临床诊断、治疗及预 后判断有重要价值。而杨氏等对9 1 3 例临床资料进行统计分析，结果也表明T B A 对肝硬化的 敏感性85 8 ，优于其它肝功能试验，且是反映肝硬化侧枝循环的有价值指标。故有诊断 肝纤维化时T B A 也是值得考虑的检测指标。另外，聂氏等研究认为。血清中T I M P 与肝
7、组织 中T I M P 表达有明显相关性，故血清中T 埘P 一1 和T I M P - - 可作为肝纤维化较为有用的诊断指 标，其中尤以T I M P 一1 的诊断意义更大。1 3 肝纤维化的病理学分级杨氏等参照王宝恩等人的标准，将肝纤维化在病理学上分为七级：0 级为肝组织正常，无胶原纤维增生；I 级为胶原纤维从汇管区或中央静脉周围轻度向 外延伸；I I 级为胶原纤维延伸明显，但尚未相互连结包绕整个肝小叶；I 级为胶原纤维延伸 明显，相互连结，包绕整个肝小叶；级为胶原纤维包绕分割肝小叶，以致正常肝小叶结构破坏，假小叶形成，但以大方形假小叶为主；V 级为肝小叶结构完全破坏，假小叶形成，大 方形假
8、小叶与小圆形假小叶各占5 0 ；V I 级为肝内满布小圆形假小叶，假小叶内有粗大增生的胶原纤维。 1 4 肝纤维化治疗的对策曾氏指出，目前抗纤维化治疗的总体对策包括：保护肝细胞、抗 氧自由基、促进肝细胞再生、抑制肝脏炎症、免疫调整、抑制H S C 活性和增殖、促进H S C 凋亡、调整E C M 的合成及降解等。 1 5 抗肝纤维化的临床研究近来报道以I N F 为主。如杨氏等用Q I N F 治疗慢性乙型肝炎 患者3 5 例，与空白对照组2 3 例比较，结果表明干扰素组P c I l l 、L N 、H A 、I V c 降幅显著大 于对照组，提示Q I N F 有一定的抗纤维化作用。杜氏等
9、采用重组入I N F Y 治疗2 0 例2 4 期肝炎肝纤维化患者，在开始的头3 个月内按每次1 0 0 万u 每日肌注一次，随后的6 个月 内按每次i 0 0 万u 隔日肌注一次，疗程共9 个月。结果全部患者肝纤维化计分由治疗前的 1 1 2 4 5 。3 4 下降为治疗后的8 6 7 4 1 6 ( P 0 0 1 ) ，炎症计分则由治疗前1 2 7 8 5 1 9 下降为治疗后的6 5 7 2 9 5 ( P 0 0 1 ) ，说明I N F Y 有良好的抗肝纤维化疗效。 2 中医方面2 1 抗肝纤维化的临床研究蒋氏用自拟虫草化积丸( 丹参、当归、桃仁、赤芍、莪术、穿山甲、土鳖虫、三七、
10、水牛角、鳖甲、虫草、黄芪、白术、白花蛇舌草、蒲公英、制大黄、 汉防已、甘草、柴胡等组成) 治疗早、中期静止性肝硬化1 0 8 例，连续服用3 月后H A 、L N 、P C I I I 明显下降，门静脉主干和脾静脉直径逐渐恢复，脾脏稳定不变或有所回缩。代氏用二甲 丸( 穿山甲、参须、内金、鳖甲、紫河车、鳖虫、大黄炭、三七、五味子、白术、柴胡等组 成，水泛为丸) 治疗肝硬化3 8 例，每次1 0 克，每日3 次，饭后服，2 3 月随访一次，结果所患者门静脉内径明显缩小，与治疗前在明显差异( P 0 0 5 ) 。武氏以肌苷、维生素c 和肝泰乐各0 2 克，一日三次口服，与复方丹参颗粒剂( 由丹参
11、、冰片、三七组成，1 6 克 粒，每日3 次口服) 同用，并与单用西药组进行对照，结果显示中西药同用组H A 、L N 、I Vc 比治疗前明显降低( P 0 0 1 ) ，且与单用西药组比较有显著差异( P 0 0 1 ) ，说明复方丹 参颗粒剂有明显的抗肝纤维化作用。李氏等运用血隆冲剂( 由水蛭、醋鳖甲、炮山甲、鸡内 金、炙黄芪、炒白术、怀牛膝、郁金、枸杞子、虎杖等组成) 治疗慢性肝炎肝硬变患者5 8 例( 按成人每日3 6 克，一日分三次服，3 个月为一疗程) ，治疗后与治疗前比较H A 、L N 有盟著差异( P 0 0 1 ) ，P C I I I 有差异( P 0 0 5 ) 。
12、上述研究结果表明，中西医抗肝纤维化研究已显示出可喜苗头，随着进一步深入的研究必将展现出良好的治疗前景。但不足的是，目前动物实验的研究成果较多，而临床实践证明 疗效确切的较少；且由于不能通过H B V 感染制造出满意的病毒损伤性肝纤维化模型，上述动 物实验的结果能否相应等效地适用于人体尚没有强有力的证据。其次，还没有单一的肝纤维 化血清检验指标能准确而有效地反映肝纤维化活动度及其程度，因此尚需多种指标与病理学观察相结合来加以判断，加之各种指标的作用尚有争议，故须进一步加以研究。最后，由于1 1 0肝纤维化并不只与ECM 相关，而是一个与肝损伤、肝细胞变性坏死与增生、肝功能改变，乃至于与全身代谢、
13、分泌、免疫紊乱等相关的病理过程，因此值得我们从多角度、多方位去 加以研究。扶正化瘀方抗肝纤维化的作用机制研究上海中医药大学肝病研究所( 2 0 0 0 3 2 ) 刘成海刘平刘成 胡义扬徐列明扶正化瘀方是抗肝纤维化中药新药，有良好的抗肝纤维化作用。本文简述抗肝纤维化的 血清药理学研究方法，并从复方抗肝纤维化药理、组方原理及其主要药效物质基础等3 个方 面，简述扶正化瘀方的作用机制。 扶正化瘀方抗肝纤维化的主要作用机制在于：( 1 ) 明显抑制肝脂质过氧化，减轻损伤肝 细胞炎症反映。( 2 ) 干预枯否细胞旁分泌刺激、与已激活肝星状细胞自分泌刺激静止肝星状细胞的活化途径，抑制肝星状细胞增殖与胶原
14、表达的活化功能。( 3 ) 提高基质金属蛋白酶活 性，促进肝脏病理胶原降解，促进肝窦毛细血管化与肝纤维化的逆转。拆方与正交实验发现，扶正化瘀方中，扶正药抑制胶原生成作用较强，化瘀药抑制细胞增殖与活化作用较强。桃仁 重在提高肝组织间质性胶原酶活性，虫草菌丝对T G F B 。表达抑制作用较强，丹参显著提高 血清白蛋白含量与降低血清总胆红素水平，七叶胆重在降低血清A L T 活性，以上4 种药物有良好的协同作用，是扶正化瘀方抗肝纤维化的主药。苦杏仁甙与丹酚酸B 是扶正化瘀方抗肝 纤维化的重要药效成分，其中丹酚酸B 的主要作用机理在于干预肝星状细胞中T G F B S m a d s信号转导，抑制胶
15、原基因及其蛋白表达。 1 、中药复方多环节多途径抗肝纤维化的综合作用机制 肝纤维化是个动态病理过程，包括发生、发展与消退等多个阶段，而每个阶段又有多个 环节相互影响，如细胞一细胞、细胞一胞外基质之间等。因此，针对单个环节的肝纤维化治 疗效果多不尽人意。中药复方成分多样，具有多途径多环节的综合效应，在病变复杂的肝纤维化治疗中可较好发挥作用。 扶正化瘀方可减轻肝脏炎症、抗肝脂质过氧化与抑制库普弗细胞的激活，从而阻止肝星 状细胞的旁分泌激活，防止肝纤维化的发生；该方又可直接抑制活化肝星状细胞的纤维生成 功能，抑制星状细胞的自分泌活化途径，从而阻止肝纤维化的发展；此外，该方促进基质金 属蛋白酶的活性，
16、促进肝脏病理沉积胶原的降解，从而促进肝窦毛细血管化与肝纤维化的逆 转。因而扶正化瘀方干预肝纤维化病理发生、发展与逆转的各个阶段与多个环节，发挥其综合作用机制。 2 、与中药化学相结合的复方抗肝纤维化有效物质基础 化学成分是药物包括中药功效的物质基础。以物质层次划分，复方包括单味药、组分及单体化学成分等，其根本是单体化学成分。复方不是这些组成部分的机械组合，而是一个复 杂的有机体系。研究发现，成分上，全方合煎不等于单煎的机械总和；药效上，全方药效也 非单味药效的机械总和。多种单体成分作为要素，构成一种系统及复方，要素与系统辨证统 一，单体与复方也是有机统一的。因此，对于复方作用机制研究，不能局限于整体复方的外 部性能认识，局限于整方的作用机理与药物配伍原理，也需要结合成分分析及药效观察，探
