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1、缓控释制剂定义和产品命名方面存在的问题及规范完善建议张玉琥张玉琥（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038） 摘要 目的：分析国内缓控释制剂定义和产品命名方面存在的问题，并提出规范完善建议。 方法：通过对国内缓控释制剂概念和相关产品命名演变过程的回顾，对存在的问题进行分析和讨论。 结果与结论：国内关于缓控释制剂的定义和产品命名，在过去的不同时期有过不同的认识和要求，目前业界使用的相关定义仍存在不完善和值得商榷之处。本文提出了进一步规范完善的具体建议。 关键词 缓释制剂；控释制剂；定义及命名；规范建议 Suggestions for Problems about Definitio
2、n and Product Name of Sustained and Controlled Release Dosage FormsZhang yu-hu (Center for drug evaluation of state food and drug administration, Beijing 100038)缓控释制剂在我国已有二十多年的研发和应用历史，至 2007 年末，已有500 多个产品（包括同品种的不同规格）经批准上市，其中缓释制剂 498 个，控释制剂 35 个，另外还有一些国外已上市产品被批准进口。缓释制剂与控释制剂有共同的临床应用特点，即与普通制剂比较，药物治疗作用持
3、久，用药次数减少。但是，缓释制剂与控释制剂之间有什么联系与区别，是否区分及如何区分缓释与控释制剂，也就是缓控释制剂的定义和产品命名问题，在过去的不同时期有过不同的认识和要求，并由此产生了一些问题。比如出现了基本一致的同类产品有的命名为缓释制剂，有的命名为控释制剂的现象；也出现了有的企业从追求经济利益出发，片面夸大控释制剂比缓释制剂的所谓优势，给临床用药造成一定误导的现象。直到目前，业界使用的相关定义仍存在不完善和值得商榷之处。另外，从药品技术审评的角度，对于申报注册的缓控释制剂如何界定和评价，如何规范名称，也是需要和值得进一步思考的问题。本文在回顾国内缓控释制剂概念和相关产品命名演变过程等的基
4、础上，对目前缓控释制剂定义和命名方面存在的问题进行了分析和讨论，并提出了进一步规范完善的建议。1国内缓控释制剂概念和命名的演变11 研发早期缓控释制剂的命名缓控释制剂系指采用制剂手段使药物缓慢而持续地释放，以达到维持较平稳血药浓度，减少服药次数目标的制剂。我国缓控释制剂研发始于上世纪八十年代初。在研发初期，虽然在相关技术文献中“缓释”和“控释”均有使用，但二者并没有明确的界限。有的研究者使用“缓释” ，有的研究者使用“控释” ，也有人对体外符合零级释药（即恒速释放）的制剂使用“控释” ，对非恒速释药（符合一级释药或 Higuchi 方程模式等）的制剂使用“缓释”一词。还有根据制剂技术或工艺命名
5、的情况（如渗透泵制剂命名为控释） 。相关产品命名为缓释制剂或控释制剂，更多的是基于研究者的个人习惯或观点。在产品上市前的审评和审批工作中，也未对缓释制剂和控释制剂给予严格区分或提出不同技术要求，相关产品的命名一般按照申报的名称命名为缓释或控释制剂。因此，在那段时间，缓控释制剂的命名比较混乱，不同单位研发的同类产品，可能有的就命名为缓释制剂，有的就命名为控释制剂。这种情况一直延续到中国药典 1995年版颁布之前。12 缓控释制剂的区分随着缓控释制剂研究的深入及产品的逐步增多，命名的混乱问题也逐渐显现。在这种情况下，学术界及相关管理部门倾向于对缓释和控释制剂进行区分，期望将控制释药方面相对“更好”
6、的产品命名为控释制剂，以改变命名上的混乱情况。由于进行体内比较评价的难度较大；同时，零级释放的制剂理论上可得到更为平稳的血药浓度，因此，学术界当时倾向于用体外释放特征区分缓释与控释制剂。中国药典 1995 年版也对缓释和控释制剂按体外释放行为进行了区分，规定缓释制剂体外非恒速释放，控释制剂体外恒速或接近恒速释放【1】。根据这一原则，中国药典 1995 年版还将 1990 年版收载的两种控释片（茶碱控释片和盐酸地尔硫卓控释片）名称规范修订为缓释片。中国药典 2000 年版附录收载了缓释、控释制剂指导原则 ，在该指导原则前言部分虽然有控释制剂可以得到更为平稳的血药浓度、 “峰谷”波动更小的表述，但
7、在缓释、控释制剂的定义部分，对控释制剂与缓释制剂的区别仍仅仅体现在体外释放是否恒速方面。该指导原则规定：缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每 24 小时用药次数从 34 次减少至 12 次的制剂。控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每 24 小时用药次数应从 34 次减少至 12 次的制剂【2】。因此，自 1995 年版药典颁布施行直到 2005 年版药典颁布前，国内一般按照体外释放是否恒速区分和命名缓释及控释制剂。在技术审评工作中也主要以体外释放是否恒速或接近恒速作为判断是否接受申报单位控释制剂命名
8、的依据。13 中国药典 2005 版对控释制剂的新要求2005 版药典附录对缓释、控释制剂指导原则进行了修订，在缓释、控释制剂的定义部分明确规定，控释制剂除体外释放应恒速或接近恒速外，血药浓度应比缓释制剂更加平稳。修订后的该指导原则规定： 缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂；控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂【3】。另外，2005 版
9、药典还将 2000 年版药典收载的硫酸吗啡控释片名称规范修订为硫酸吗啡缓释片。2005 年版药典正文中收载了多个缓释制剂，但未收载控释制剂品种。自 2005 版药典颁布施行后，技术审评中对命名为控释制剂的问题参照新版药典的规定进行要求，目前还没有基于符合 2005 版药典规定的定义而命名为控释制剂的品种获得批准。14 目前已上市控释制剂的情况如上所述，国内已批准上市的控释制剂（包括国产品种和进口品种）主要有两种情况：1995 年以前批准的品种。系按照申报的名称命名为控释制剂，当时在技术上的审评要求与缓释制剂无明显区别；1995 年版药典颁布后批准的品种。系在申报的名称基础上根据体外释放是否恒速
10、确定是否同意控释制剂的命名。另外，部分已批准的控释制剂由于其质量标准收载入药典，随着药典标准中名称的修订，其名称也相应的已修订为缓释制剂。15 广义的控释制剂概念关于控释制剂，还有广义的概念在国内学术界使用。广义上控释制剂被界定为通过制剂技术控制药物释放速度或释放部位的制剂。这种意义上的控释制剂实际上包括了缓释制剂、靶向制剂、迟释制剂等。广义的控释制剂系指一大类制剂，与普通制剂（常释制剂）相对应，因此不涉及具体品种的命名。 2 目前缓控释制剂定义存在的问题国内区分缓释和控释制剂的目的是期望将控制释药方面相对“更好” ，因而血药浓度更平稳的产品命名为控释制剂，但实际上要达到这种区分目标存在较大困
11、难，前文所述国内采用的区分缓释、控释制剂的方法存在一些难以克服的问题，下面分别予以讨论。若仅以体外释放是否恒速作为区分缓控释制剂的条件。一方面体外释放与体内释放存在差异，体外恒速释放的制剂体内释药行为和血药浓度波动情况并不一定比体外非恒速释放的制剂更平稳；另一方面，由于制剂的体外释放特征与所用的释放度测定条件有关，采用延缓药物释放技术的同一种制剂，在不同的释放度测定条件下（不同释放介质、转速、装置等）可能呈现不同的释放特点（恒速或非恒速） 。因此，单用体外释放是否恒速作为区分缓控释制剂的条件达不到控释比缓释更好的区分目的。如 2005 版药典附录所要求的，在体外恒速释放的基础上增加控释制剂比缓
12、释制剂体内血药浓度更平稳的要求。这种区分条件，理论上似乎可以达到区分的目的，但在实际技术评价工作中可操作性存在疑问。原因如下：评价体内血药浓度更平稳的前提是对于一个具体的体外恒速释药的制剂，必须有同一药物的体外呈非恒速释药的缓释制剂已上市，才可在体内试验中比较其血药浓度是否比缓释制剂更平稳，而实际工作中这一前提是不一定存在的。另外，这种评价在试验的设计、参比制剂的选择、结果的分析（如多大的差别可认为是更平稳，统计学如何处理）等方面均存在诸多未解决的问题。按现行版药典的定义，缓释制剂体外释放为非恒速，那么对于体外恒速释药，与普通制剂比较达到了血药浓度平稳、服药次数减少的目标，但血药浓度不比非恒速
13、释药的缓释制剂更平稳的情况，就难以归类和命名。另外，如前文所述及，目前已批准上市的控释制剂其评价基础是体外恒速或接近恒速释药（1995 年以后批准） ，或者以申报名称命名（1995 年前批准） ，并无相关研究资料证明其比同品种的缓释制剂血药浓度更平稳。而一些企业出于经济利益考虑，片面夸大控释制剂的优势，在一定程度上误导了医务人员和患者。毋庸讳言，已上市的缓控释制剂中确实存在着技术水平、质量水平不一致的情况，也不排除个别产品甚至存在质量未达到设计目标，临床上未能发挥期望的治疗作用的现象，但这并不能构成区分命名缓控释制剂的充分依据。就如普通制剂（如难溶性药物的普通片）一样，虽然也可能存在着技术和质
14、量的差别，但并不必要在剂型层面将普通片分成不同类别。关于质量方面的问题，建议通过严格审评审批，提高新上市产品质量；通过再注册等再评价工作，提高已上市产品的质量，从而逐步解决缓控释制剂质量方面参差不齐的问题。3 对规范完善缓控释制剂定义和命名的建议如上所述，区分缓释与控释制剂意义不大，且在实际工作中容易带来一些误解和问题。因此建议对缓控释制剂定义进行修订：将缓释制剂界定为用药后能在较长时间内持续释放药物,因而与普通制剂比较可减少服药次数的制剂。这种意义上的缓释制剂其体外释放可以是恒速，也可以是非恒速，内涵包括了目前国内所指的缓释及控释制剂。对于控释制剂，可仍保留其广义的概念，界定为通过制剂技术控
15、制药物释放速度或释放部位的制剂(相当于国外的modified-release 制剂)。这种意义上的控释制剂，包括了缓释制剂、靶向制剂、迟释制剂等，为一大类制剂，与普通制剂（常释制剂）相对应。同时，这种意义上的控释制剂不再涉及到具体的制剂产品的命名。 建议进行上述修订，主要有以下几点考虑：国内区分缓释与控释制剂的初衷是将控制释药方面“更好” ，因而血药浓度更平稳的产品命名为控释制剂，但如前文讨论中所述，在实际操作层面这个目标难以实现。美国 FDA 等发达国家药品管理部门、美国药典（USP） 、欧洲药典（EP）等并不区分缓释与控释制剂。不论体外是恒速或非恒速释放，USP 及 FDA 采用的英文名均
16、用 extended-release，均归于 modified-release 制剂（与常释制剂 immediate-release 相对应） 。在国外有关技术文献中，虽然对此类制剂使用的名称也有不同，如extended release，controled release，sustained release，prolonged-action，repeat-action 等，但上述名称的实质内涵是一致的。正是基于上述考虑，由国家药品审评中心负责起草并报 SFDA 批准发布的化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则【4】中，也未对缓控释制剂进行区分，该指导原则中所指缓释制剂，实际上包括了目前所称的缓释及控释制剂。另外，关于缓释制剂的英文名称，目前国内“缓释”一词的英文名称习惯采用“sustained release” ，建议修订为“extended release” ，原因如上所述，“extended release”为目前国外对此类制剂的规范用词，国外药典及 FDA 现均采用“extend
