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1、免疫抑制剂在肾脏病的应用免疫抑制剂在肾脏病的应用免疫抑制剂在肾脏病的应用免疫细胞种类及其功能? T 细胞：分为辅助性 T 细胞和细胞毒 T 细胞? B 细胞：可分为浆细胞，产生抗体，提呈 抗原给辅助性T 细胞? NK 细胞：自然杀伤细胞(natural killer cell)为免疫效应细胞，杀伤不能表达自我蛋白的细胞? 巨噬细胞：介导非特异性炎症，在 T 细胞释放的细胞因子激活下，破坏组织，提呈抗原给 T 辅助细胞? 树突状细胞：特异抗原提呈细胞，捕捉和提呈抗原能力强? 非造血细胞，但具有免疫功能，如内皮细胞，肾小管上皮细胞等免疫反应过程免疫性肾小球疾病的发病机制 抗体介导的，免疫球蛋白沉积
2、原位形成的免疫复合物沉积内源性抗原(如：抗肾小球基底膜病)外源性抗原(如药物-半抗原结合和其他植入抗原)循环免疫复合物沉积内源性抗原(如：系统性红斑狼疮)外源性抗原(如：混合性冷球蛋白血症) 细胞介导的肾病，细胞浸润，无免疫复合物沉积例如：无免疫复合物沉积，快速进展性肾小球肾炎韦格纳肉芽肿 免疫细胞因子介导，无细胞浸润或免疫复合物沉积如：微小病变，局灶节段肾小球硬化免疫复合物在肾小球的形成免疫复合物沉积部位1. 沉积在内皮下和系膜区，释放化学趋化因子，上调细胞粘附分子 吸引白细胞 急性炎症，渗出改变，如感染后肾小球肾炎，型狼疮2. 沉积在系膜区，因有一层内皮把免疫复合物与血循环分隔开来，故只有
3、系膜区改变。典型表现为系膜细胞增殖和基质扩张，如 IgA肾病，型和型狼疮性肾炎3. 沉积在上皮下，由于毛细血管壁产生的介质被滤入球囊，因此只有通过 C5b 9 介导对小球上皮细胞的损伤，如膜性肾病，V 型狼疮性肾炎补 体 激 活经典途径抗原/抗体复合物补 体 生 物 学 作 用补体系统由 20 多种蛋白组成，生物学作用有1. 调理和吞噬，C3b 与靶标共价结合2. 引起炎症，产生过敏毒素(C3a、C5a)，化学趋化剂(C5a)3. 膜攻击复合物(MAC=C5b9 复合物)插入病原体，但也损伤旁观细胞4. 增加免疫反应5. 清除免疫复合物6. 清除凋亡细胞引起免疫性肾小球疾病损伤的细胞及其他介质
4、? 中性粒细胞、血小板、巨噬细胞、系膜细胞、足细胞? 蛋白酶、氧化酶? 生长因子、细胞因子? 内皮素、一氧化氮? 花生四烯酸? 凝血和血栓形成免疫性肾小球疾病的治疗策略1. 抑制免疫细胞增殖，细胞因子和抗体产生2. 抑制补体激活3. 抗凝、促纤溶、抗氧化常用免疫抑制剂分类皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等烷化（抑制细胞分裂）剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥嘌呤抑制剂非选择性细药物：硫唑嘌呤淋巴细胞选择性：骁悉嘧啶抑制剂：来氟米特钙调磷酸酶抑制剂：环孢素(CsA)、FK506中药：火把花根片、雷公藤制剂 其它新型免疫抑制剂? 特异性地抑制由细胞因子促使的细胞增生(雷帕霉素)? 特异性地抑制单核
5、细胞和巨噬细胞 FcrR3 的表达(药脱氧精胍菌素)? 选择性抗增殖药物（Mizoribine，Deoxyspergualin） ? 多克隆抗淋巴细胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白） ? 单克隆抗体（anti-CD3, anti-LFA, anti-ICAM, anti-IL2 受体）? 融合蛋白质（CTLA4 Ig, IL2 toxin） ? 正在试验的药物（FTY720 等） 免疫抑制剂作用于 T 淋巴细胞不同细胞周期抗原激活免疫抑制剂作用机制烷化剂 体细胞 MMF选择性B 淋巴细胞 DNA 和 RNAT 淋巴细胞 从头合成FK506CsA来氟米特免疫抑制剂用药原则1. 根据组织病理学改变用药
6、2. 根据病期用药(诱导与维持)3. 序贯性用药与多点用药4. 根据分子发病机制用药皮质激素作用机制类固醇+类固醇受体糖皮质激素的作用? 抑制免疫和抑制非特异炎症抑制免疫作用表现：使血循环内 T 淋巴细胞和单核巨噬细胞减少使淋巴单核细胞功能降低通过对 T 抑制细胞和 T 辅助细胞的调节，影响 B 细胞的抗体生成降低血补体水平和活性抑制白细胞趋向作用糖皮质激素的作用抑制非特殊性炎症作用表现：抑制白细胞、单核巨噬细胞在炎症区浸润减低血管壁通透性和渗出 可抑制炎症介质合成和释放，如组胺、5-羟色胺等合成和释放 抑制炎症晚期的毛细血管增生，以及成纤维细胞增生，抑制胶原组织和疤痕组织形成 有关糖皮质激素
7、几个问题? 作用机制与剂量关系 抗炎作用比较? 药代动力学半衰期 HPA 轴的抑制? 用药的基本原则 药物及剂型的选择 ? 给药频度的选择 用药原则 ? 中长程疗法 反跳与停药 ? 适应症 绝对禁忌症 ? 相对禁忌症 长期使用的毒副作用作用机制与剂量关系 较大剂量? 抑制 B 细胞产生抗体、促进抗体的分解代谢、抑制抗原- 抗体反应 ? 能使高亲和力受体介导的抗炎作用减弱，但通过低亲和力受体介导起强大的抗炎效应。 较小剂量? 抑制磷脂酶 A2 及花生四烯酸代谢，直接抑制磷脂酶mRNA 的合成、抑制磷脂酶活性、减轻炎症反应 皮质激素抗炎作用比较激 素 等效抗炎剂量 抗炎强度 受体亲和率 无氟激素氢
8、化可的松 20 1 100强的松 5 4 5强的松龙 5 4 220甲泼尼龙 4 5 1190含氟激素去炎松 4 5 190地塞米松 0.75 25 540药代动力学半衰期GCS 血浆半衰期(分钟) 生物半衰期(小时)氢化可的松 90 8-12强的松 60 12-36强的松龙 200 12-36甲泼尼龙 180 12-36去炎松 300 24-48倍他米松 100-300 36-54地塞米松 100-300 36-54 HPA 轴的抑制GCS HPA 抑制强度 HPA 抑制时间(天)氢化可的松 1 1.25-1.50强的松 4 1.25-1.50强的松龙 4 1.25-1.50甲泼尼龙 5 1
9、.25-1.50去炎松 5 2.25倍他米松 50 3.25地塞米松 50 2.75激素治疗的基本原则? GCS：当其他治疗无反应时使用? GCS：应选用生物半衰期短的制剂? GCS：应使用钠潴留作用最小的制剂? GCS：应使用 HPA 轴抑制作用最小的制剂? GCS：应使用最小有效剂量和最短的可能治疗时间激素使用的基本原则? 紧急治疗3 原则： 不要太晚使用不要太低(剂量)不要太长(时限)? 短期治疗 炎症加重时治疗时限(10 天)：可以突然停药，不需减撤药最佳使用剂量 1mg/kg/d1 天一次早晨时使用如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗激素使用的基本原则? 长期治疗 选用生物半
10、衰期短的 GCS 选择能 1 天 1 次使用的激素 选择可以转换成 ADT 疗法的激素 剂量递减原则：10%/10 天药物及剂型的选择? 口服糖皮质激素：泼尼松、泼尼松龙、阿赛松、可的松、氢化可的松、地塞米松? 静脉糖皮质激素：甲基泼尼松龙琥珀酸钠、氢化可的松钠、地塞米松水剂激素给药频度的选择? 清晨 1 次给药法：模拟激素正常生理分泌的生物节律? 一日分 3 次给药法：治疗效果好，对下丘脑垂体肾上腺轴的抑制作用明显，易掩盖感染? 隔日给药法：减少下丘脑垂体肾上腺轴的抑制激素用药原则? 激素治疗成功的关键 剂量足? 1mg/kg/d，一般80mg/d，812 周 减药慢? 每 1 周减去原剂量的 510% 维持长 1015mg/d，12 年，终身？激素中长程疗法? 首剂量：泼尼松成人 1mg/kg/d，儿童 2mg/kg/d? 正常有效减量：每周减原剂量的 10%为宜，激素减至半剂量（成人 0.5mg/kg.d，小儿为 1mg./kg/d） ，暂作维持治疗，或改为两日药量隔日清晨顿服，或视病情缓慢酌减? 以最低有效量作为维持量，一般 515mg 隔日顿服, 维持 612 个月为宜 激素反跳与停药? 激素反跳：恢复到有效最低量，以
