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1、M M P 一2 在声门上型喉癌中的关系E x p r e s s i o no fM M P - - 2a n dt h er e l a t i o n s h i po fl y m p h n o d em e t a s t a s i si nS u p r a g l o t t i cC a r c i n o m a导V S -至送论文课题起止时间：2Q ! ! 生三旦= 2Q ! 至生! 旦中国医科大学( 辽宁)20 12 年3 月| II I Ii l 11 111 11 I中国医科大学研究生学位论文独创性声明lY 2 0 9 1本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导
2、下进行的研究工作及取得的研究成果据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名：曼i ! 叠日期：1 1 ：! 0 0 5 ) ；T h eL M V Do fS u p r a g l i t t i cc a r c i n o m at i s s u e sa n da d j a c e n tt i s s u e sw a s1 2
3、3 2 士2 2 2a n d5 6 3 士1 6 7 r e s p e c t i v e l y W e s t e r nb l o ta n a l y s i ss h o w e dt h a tt h ep o s i t i v er a t eo fM M P - 2e x p r e s s i o ni nS u p r a g l o t t i cc a r c i n o m at i s s u e sW a sh i g h e rt h a nt h a ti nt h ea d j a c e n tt i s s u e s T h eL M V Do
4、ft h ee x p r e s s i o no fl y m p hn o d em e t a s t a s i sa n dn o nl y m p hn o d em e t a s t a s i sW a s1 3 2 6 d ：1 8 9 a n d l l 5 1 士I 1 8r e s p e c t i v e l y ( P o 0 5 ) 。见表2 。1 3表2 ，M M P 2 表达与声门上型喉癌临床病理参数之间的关系：P O 0 5 ) 。见表3 。1 4表3 ，L M V D 值与声l - J 上型喉癌临床病理参数之间的关系：P 0 0 54 、M M P
5、2 蛋白表达与L M V D 值的关系经S p e a r m a n 秩相关性检验分析，M M P 一2 蛋白表达与L M V D 值呈正相关( r s = 0 7 3 2P 0 0 1 ) 。见表4 。表4 ，M M P 2 蛋白表达与L M V D 值的关系1 5二、蛋白免疫印迹结果蛋白免疫印记结果显示，在1 5 对新鲜标本( 包括声门上型喉癌组织及其配对癌旁组织) 中，有1 3 例M M P 一2 蛋白表达高于配对的癌旁组织( 户2 5 3 5 ，p 0 0 0 1 ) 。见表5 、图2 。表5 ，M M P 2 在声门上型喉癌组织及癌旁组织中的表达水平T lN l T 2N 2T 3
6、N 33 “ 4N 47 2 K DM M P - 24 3 K D I - _ 一- p - a c t i n图2 ，M M P 2 在声门上型喉癌组织及癌旁组织中的表达T ：声门上型喉癌组织；N ：癌旁组织讨论喉鳞状细胞癌是常见的头颈部恶性肿瘤之一，东北地区发病率最高，尤其声门上型喉癌易发生淋巴结转移，预后也较差【l l ，因此寻找影响淋巴结转移的因子对声门上型喉癌有着重要意义。淋巴管新生在肿瘤生长的生物学中扮演一个重要的角色，由于新生淋巴管仅由单层淋巴内皮细胞组成，基底膜不完整，管壁薄，因而肿瘤细胞便于进入淋巴管道【2 1 ，进而形成淋巴结转移和远处转移。L M V D 是反映淋巴管生
7、成的重要指标之一，有学者研究发现恶性肿瘤组织周围淋巴管密度有增加表现，且与肿瘤增殖、转移有关。L e u 等的研究表明，实体肿瘤内部缺乏功能性毛细淋巴管I 们。P a d e r a 等的研究发现，虽然肿瘤内部的淋巴管呈塌陷状态或因充满肿瘤细胞而缺乏功能，但是瘤体边缘的功能性淋巴管仍足以引起淋巴转移，因为癌周淋巴管低压、低张、大流量，非常适合肿瘤细胞的外渗和播散f 3 1 。而D 2 4 0 是近年来发现的一种淋巴管内皮细胞特异性标记物。其能特异性标记淋1 6巴管，而不标记血管，因此在鉴别脉管性肿瘤的起源及判断肿瘤转移途径等方面具重要作用【1 0 J 。已有研究表明M M P 2 对多种恶性肿
8、瘤的脉管新生有影响作用I I l 】。M M P 2 基因位于人类染色体1 6 q 2 1 ，由1 3 个外显子和1 2 个内含子组成，结构基因总长度为2 7k b ，编码分子量为7 2 k D 。在病理情况下，它能够破坏基底膜和降解细胞外基质中胶原和非胶原成分，使得肿瘤突破原发部位正常基底膜而发生浸润和转移。肿瘤的进展与浸润首先是M M P 2 破坏细胞外基质( E C M ) 和基底膜( B M ) 的组成成分【1 2 1 。M M P 2 过度表达会分解细胞外基质，使肿瘤向深层浸润并突破脉管系统，造成血行和淋巴转移，同时还促进脉管系统的新生和肿瘤的转移。应用广谱的M M P 家族成员抑制
9、剂对淋巴管新生有重要的影响作用【1 3 】。已有文献报导在胃癌中，M M P 2 蛋白表达高于正常胃组织，并且能够促进淋巴管的新生【1 4 】。在肺癌组织中，K i mS H 等研究发现肺癌组织内M M P 2 表达高于癌旁组织，并与肿瘤的临床分期和淋巴结转移呈正相关关系，随分期的增加而升高，分期越晚表达量越高，有淋巴结转移的高于无淋巴结转移的，提示M M P 2促进肺癌的侵润和转移【l5 1 。在大肠癌中M M P 2 的增加关系着淋巴侵袭和淋巴结的转移。抑制M M P 2 能够双重抑制血管和淋巴管的新生及淋巴结的转移【l 们。以上实验提示在声门上型喉癌中，M M P 2 也有可能促进脉管系
10、统的新生，特别是促进淋巴管的新生，进而促进声门上型喉癌的侵袭与转移。本实验结果显示在5 0 组声门上型喉癌组织中，M M P 2 阳性表达率为为7 8 0 ，明显高于癌旁组织的1 3 3 ( 氏0 0 5 ) ，且声门上型喉癌组的L M V D 值1 2 3 2 - - 1 ：2 2 2 也明显高于癌旁组织的L M V D 值5 6 3 士1 6 7 ( 0 0 5 ) 。M M P 2 与L M V D值呈正相关性，与国外已发表的关于M M P 2 在肿瘤组织促进淋巴管新生的结论相一致。这可能是由M M P 2 调节了V E G F 的生物利用度，促进了脉管系统的新生，特别是促进了淋巴管的新
11、生。本实验结果还显示有淋巴节转移组的L M V D ( 1 3 2 6 - j ：1 8 9 ) 值高于无淋巴结转移组的L M V D 值( 1 1 5 1 士2 1 8 ) ，这可能是由于L M V D 值升高即淋巴管数目增多，增大了瘤细胞与淋巴管内皮接触的表面积，且因新生淋巴管是由一层极薄的内皮细胞排列而成，基底膜不完整，通透性极高，使肿瘤细胞易发生粘附、渗透，因1 7此构成了肿瘤细胞进入淋巴结的主要通道，促进肿瘤淋巴结转移。以上结果提示M M P 2 在声门上型喉癌组织中与淋巴管新生和淋巴结转移相关。但是本实验只是初步说明其相关性，而M M P 2 调节淋巴管新生的调节通路还需要进一步进
12、行实验论证。，结论1 、M M P 2 蛋白在声门上型喉癌组织中的阳性表达率高于癌旁组织，声门上型喉癌组织中，有淋巴结转移组M M P 2 蛋白表达高于无淋巴结转移组，提示M M P 2蛋白表达与声门上型喉癌的淋巴结转移密切相关。2 、M M P 2 蛋白表达与L M V D 值呈正相关，提示M M P 2 可能促进了脉管系统的新生，特别是淋巴管的新生。M M P 2 可能是促进声门上型喉癌淋巴结转移的重要的生物标志。但其具体的分子机制还需要进一步研究。1 8本研究创新性的自我评价已有文献证明M M P 2 能够促进脉管系统的新生，特别是淋巴管的新生。但是国内外对M M P 2 与淋巴管新生的
13、相关研究较少，特别是在声门上型喉癌中研究罕见，本实验在声门上型喉癌中研究M M P 2 的表达及淋巴管密度值的测定。发现二者成正相关。因此本实验有可能为进一步阐述其机制奠定良好的实验基础。1 9参考文献l黄选兆，汪吉宝实用耳鼻咽喉科学第二版2 0 0 9 ，5 0 2 5 0 8 2D u e n n eA A ，W e m e rJ A F u n c t i o n a la n a t o m yo fl y m p h a t i cv e s s e l su n d e rt h ea s p e c to ft u m o ri n v a s i o n R e c e n t
14、R e s u l tC a n c e rR e s ，2 0 0 0 ；15 7 ：8 2 - 8 9 3P a d e r aT P , K a d a m b iA ，T o m a s oE ，e ta 1 L y m p h a t i cm e t a s t a s i si nt h ea b s e n c eo ff u n c t i o n a li n t r a t u m o rl y m p h a t i c s S c i e n c e ，2 0 0 2 ；2 9 6 ：18 8 3 18 8 6 4B r u y e r eF ，M e l e nL
15、，B l a c h e rS ，e ta 1 M o d e l i n gL y m p h a n g i o g e n e s i si nat h r e ed i m e n s i o n a lc u l t u r es y s t e m N a tM e t h o d s , 2 0 0 8 ；5 ：4 3 1 - 4 3 7 5K a iKV i c k i 只Z e n aW ：M a t r i xM e t a l i o p r o t e i n a s e s ：R e g u l a t o r so ft h eT u m o rM i c r o
16、e n v i r o n m e n t C e l l ，2 010 ；10 ：5 2 - 6 7 6关超，于靖寰喉癌颈廓清透明淋巴结摘出连续切片法【J 】耳鼻咽喉头颈外科1 9 9 5 ；2 ( 3 ) ：1 9 2 1 9 3 7C H E N GW e i ，Z H O UW e i g u o C l i n i c a ls i g n i f i c a n c ea n dr e l a t i o n s h i pb e t w e e nH I F - l o t , C O X 2 ，V E G Fa n dm i c r o v e s s e ld e n s i t ye x p r e s s i o ni nl a r y n g e a lc a r c i n o m a 【J 】C l i nO
