KKME---专业医学搜索引擎 6、过氧化物酶体增殖活化、过氧化物酶体增殖活化体受体体受体-γγ 与支气管哮喘与支气管哮喘作者：杨海华，向旭东 作者单位： 410110 湖南长沙，中南大学湘雅二医院呼吸内科[摘要] Th1/Th2 细胞比例失调和 Th2 细胞优势分化是支气管哮喘发病的主要机制信号转导子和转录激活子 6(STAT6)是 Th2细胞特异性转录因子，被 IL-4 等激活后诱导相关炎症基因的表达：STAT6 信号通路在支气管哮喘气道炎症和高反应性中起重要作用过氧化物酶体增殖活化体受体-Γ(PPAR-Γ)可通过抑制炎症信号通路，减轻气道炎症并抑制气道重构等本文综述了 STAT6 在哮喘炎症中的作用及 PPAR-Γ 对支气管哮喘炎症等方面的影响，为哮喘的临床治疗提供新的思路[关键词] 支气管哮喘;信号转导子和转录激活子 6;过氧化物酶体增殖活化体受体-Γ支气管哮喘(哮喘)是由多种细胞(T 淋巴细胞、嗜酸粒细胞等)和细胞组分参与的慢性气管炎症疾病;Th1/Th2 细胞比例失调和Th2 细胞优势分化是哮喘发病的免疫学基础信号转导子和转录激活子(STATs)是参与基因转录调控的蛋白质家族。
STAT6 是 STATs家族成员之一，它被 IL-4 等激活后可以促进多种炎症基因的转录，介导气道炎症和高反应性大量研究发现，PPAR-Γ 能抑制多种炎症因子、炎症介质的释放与表达，此外它还可抑制多种炎症细胞的KKME---专业医学搜索引擎 有望成为新一代有效治疗哮喘的药物现重点介绍STAT6、PPAR-Γ 及二者在哮喘中的作用1 STAT61.1 STAT6 概述 STATs 是一类具有信号传导和转录活化的胞浆蛋白家族，其家庭成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5、STAT6除 STAT4 的分布有明显局限外，其余 STAT 蛋白均分布广泛JAKs 是一类能与受体结合的蛋白酪氨酸激酶;JAK 被激活后使 STAT 磷酸化活化，从而发挥信号传导和转录功能JAK-STAT 信号通路已是细胞因子信息内传最重要的一条途径[1]STAT6 是 STATs 成员之一，它在胞质内以一种潜伏的单体形式存在STAT6 可被 IL-4、IL-13 激活，且在有 IL-4 存在条件下，可持续活化 72 h[2]当 IL-4、IL-13 同细胞膜上的 IL-4 RΑ 链发生结合后，引起酪氨酸系统(JAKs)的激活，继而使胞浆内 STAT6 的Y641 位点上的酪氨酸残基磷酸化而激活，进入细胞核内与特定的DNA 位点结合，诱导 IL-4、IL-13 相关基因的转录表达，如促进Th2 优势免疫应答，促进 IgE 分泌等。
1.2 STAT6 与哮喘 许多研究表明，STAT6 与哮喘的发病机制密切相关Lings[3]等对哮喘病人支气管活检后行免疫组化检查发现，气道上皮的胞浆及胞核中有大量的 STAT6 表达，且重度哮喘气道上皮 STAT6 的表达水平明显高于轻度哮喘Christodoulopoulos[4]KKME---专业医学搜索引擎 STAT6 表达增强的程度不一样;变应性哮喘 STAT6 的表达明显强于非变应性哮喘STAT6 是重要的炎症转录因子，它在哮喘中发挥如下作用1.2.1 促进 Th2 优势免疫应答，使 Th1/Th2 比例失调 CD4+辅助性 T 淋巴细胞(Th)依据其分泌的细胞因子不同分为 Th1 和 Th2两种细胞亚型Th1 主要分泌 IL-2、IL-12、IFN-Γ 等Th2 主要分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13 等STAT6 是 Th2 细胞特异性转录因子，它被激活后可促进 Th2 细胞的增殖、分化、招募和 Th2型细胞因子的产生，导致 Th2 优势免疫应答Mathew 等研究报道，将在体外经特定抗原处理且分化好的鼠 Th2(STAT-6+/+)细胞分别转染入 STAT-6+/+和 STAT-6-/-小鼠体内，再予 OVA 诱发小鼠哮喘后发现，与 STAT-6+/+小鼠相比，STAT-6-/-小鼠 Th2 细胞的招募、分化和产生 Th2 型细胞因子的功能明显减弱，同时气道的高反应性也明显减轻[5]。
Wang 等[6]实验发现，用寡核苷酸阻碍 STAT-6 结合活性可阻断 IL-4 引起的 Th2 细胞反应以上说明 STAT-6 信号通路在 Th2 免疫应答中起关键作用，它介导了哮喘发病机制中 Th1/Th2细胞比例失调的重要环节1.2.2 调节嗜酸粒细胞(ESO)参与气道炎症 ESO 是哮喘发病机制中最主要的炎症细胞嗜酸粒细胞趋化因子(Eotaxin)是调节ESO 的活化和局部浸润的关键因子Matsukura 等[7]报道，经 IL-4等刺激的人类气道上皮细胞可通过 NF-ΚB 与 STAT-6 的联合作用，促进 Eotaxin 基因的转录，从而调节嗜酸粒细胞趋化和 Th2 细胞的KKME---专业医学搜索引擎 等[8]研究发现，STAT-6-/-小鼠吸入卵蛋白致敏后，肺泡灌洗液中未发现嗜酸粒细胞浸润，且未出现明显的气道组织炎症反应及气道高反应性，而野生型小鼠检查结果与之相反Duetsch等[9]证明 STAT-6 基因与总 IgE 水平增高和嗜酸粒细胞数量增多呈明显相关，是哮喘发病机制中的一个重要候选基因以上表明STAT-6 在气道嗜酸粒细胞浸润、气道炎症及高反应性中起作用1.2.3 促进 B 细胞的分化和 IgE 的生成 体液免疫与细胞免疫均参与哮喘的发病。
B 细胞在细胞免疫中起重要作用，它被激活后可合成特异性 IgE 等，介导炎症反应STAT6 在 IL-4 调节 B 细胞的活化和分化中起重要作用分化成熟的 B 细胞富含 CD 23 和MHC-Ⅱ类分子，STAT-6-/-小鼠的 B 细胞，在 IL-4 的刺激下不能上调 CD 23 和 MHC-Ⅱ类分子的表达，后二者在过敏反应的抗原提呈中起重要作用[10]此外，STAT-6-/-小鼠的 B 细胞在感染线虫后也仅能产生极少量的 IgG1 和 IgE[11]这表明，STAT-6 可影响 B 细胞分化和 IgE 的产生1.2.4 调节突状细胞(DC)产生炎性细胞因子 DC 是免疫的始动细胞，也是最强的抗原递呈细胞Bellinghausen 等[12]发现，变应原可以剂量依赖的方式促进人 DC 的 STAT6 的活化，而 STAT6的活化与 DC 产生 IL-13 有明显相关性Maroof 等[13]证实，IL-4与 IL-4 受体结合后激活 STAT6，继而促进 DC 内 IL-4 的产生1.3 糖皮质激素(GCs)对 STAT6 的影响 GCs 是治疗哮喘气道炎症的有效药物So 等[14]报道，甲基强的松龙通过下财 IL-4 诱KKME---专业医学搜索引擎 IL-4 受体的表达和 STAT6 活化，从而抑制了 IL-4 在人类免疫细胞中信号的传导通路。
叶乐平等[15]报道，糖皮质激素布地奈德(BUD)可明显减弱哮喘鼠支气管 STAT6 蛋白和 STAT6 mRNA 的表达，降低 BALF 中 IL-4 浓度、EOS 的数目这提示 BUD 可能是通过下调 STAT6 及其 mRNA 活性，从而抑制了 IL-4 的表达、减少了哮喘气道 EOS 的浸润，减轻气道炎症2 PPAR-Γ2.1 PPAR-Γ 概述 PPARs 是 20 世纪 90 年代发现的核激素受体超家族成员之一，有 3 种异构形式：Α、Β、Γ[16]近年来对其中的 PPAR-Γ 研究最多PPAR-Γ 是一类由配体激活的重要的转录因子，它除表达于脂肪细胞、血管壁外，还广泛分布于气道上皮、气道平滑肌细胞、支气管黏膜下层、肺上皮细胞、免疫细胞(如单核细胞、巨噬细胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞等)[17，18]PPAR-Γ 的配体或激动剂可分为天然和合成两类[19]天然配体包括前列腺素 J2(PGJ2)及其代谢产物 15-d PGJ2 等合成激动剂有胰岛素增敏剂噻唑烷二酮(TZDs)类，它与 PPAR-Γ 有高度亲和力，包括罗格列酮(rosiglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、曲格列酮(troglitazone)等。
研究表明，PPAR-Γ 的生理作用主要是通过对靶基因转录的调控来完成PPAR-Γ 是存在于胞浆或胞核中的核转录受体，它与配体或激动剂结合后发生磷酸化而激活，穿过胞膜进入细胞核与视黄醛衍生物受体(RXR)结合，形成 PPAR:RXR 异聚二体，再在共KKME---专业医学搜索引擎 DNA 分子上的 PPAR 反应元件结合而启动下游靶基因的转录，发挥各种生理功能韩伟等[20]研究发现，PPAR-Γ 激动剂是通过促进 PPAR-Γ 的核转位而不是提高 PPAR-Γ 的含量来增强其转录调控功能2.2 PPAR-Γ 与哮喘 PPAR-Γ 可通过影响 STAT-1、NF-ΚB、AP-1[21]等炎症信号通路，调控多种炎症靶基因的转录，发挥抗炎和免疫调节功能许多研究已表明 PPAR-Γ 与心血管疾病及糖尿病的炎症反应密切相关，它在调节糖、脂肪代谢方面起着重要作用近年来发现，PPAR-Γ 还与肺部炎症性疾病(如哮喘、COPD 等)存在明显相关性[22]随着研究的深入，PPAR-Γ 在哮喘炎症方面的作用引起了人们的高度重视，发现 PPAR-Γ 对哮喘可产生如下主要影响2.2.1 PPAR-Γ 对哮喘气道炎症的影响 哮喘的炎症反应是由多种炎症因子、介质、炎症细胞的相互作用的结果。
许多实验证明，PPAR-Γ 可通过影响炎症信号通路等途径，抑制多种炎症因子、介质和炎症细胞所致的炎症反应及抑制它们之间的相互作用导致的炎症链级放大效应，从而减轻气道炎症和高反应性2.2.1.1 PPAR-Γ 抑制多种炎症因子及炎症介质的表达与释放 PPAR-Γ 激活后可明显降低 IL-4、IL-5、IL-6、IL-13 等 Th2 型细胞因子，升高 IFN-Γ、IL-10、IFN-Γ/IL-4 比值;抑制细胞黏附因子(ICAM-1、VCAM-1 等)、趋化因子(MCP-1、Eotaxin 等)、基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)、COX-2、G-CSF、GM-CSF、TGF-Β 等炎症KKME---专业医学搜索引擎 PPAR-Γ 影响多种炎症细胞的功能 ESO 浸润是气道炎症的主要特征，Mueller 等[26]发现，在用 OVA 诱发鼠哮喘发作前或同时吸入 PPAR-Γ 激动剂，能降低鼠 BALF 中的 ESO 和淋巴细胞数目Mei 等[16]的实验发现，PPAR-Γ 激动剂可抑制体外培养人的气道平滑肌细胞中的 Eotaxin 的基因转录Woerly 等[18]发现PPAR-Γ 激动剂可影响哮喘鼠肺部 ESO 的聚集;同时体外实验也证实它可以剂量依赖方式抑制 IL-5、Eotaxin 对人 ESO 的趋化作用，这些抑制作用可被 PPAR-Γ 拮抗剂 GW9662 逆转。
此外 PPAR-Γ激动剂还可抑制 ESO 的抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)淋巴细胞是调节免疫反应的重要细胞，在哮喘发病机制中起重要作用Mueller 等[26]发现，PPAR-Γ 激动剂能降低哮喘鼠BALF 中的淋巴细胞数目。