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1、水平对照组0 7 0 士0 0 3 ，模型组0 7 7 土0 0 5 ，复方8 6 1 组0 6 9 0 0 3 、P G 0 0 1 ，复方9 6 1 组0 7 l 0 0 6 ；T I M P l m R N A 水平对照组0 5 5 0 0 7 ，模型组0 8 5 0 0 5 ，复方8 6 1 组0 6 9 0 0 4 、P 0 0 5 ) ，4 周模型大鼠肝组织H y p含量较同期正常组增高了3 8 倍( p 0 0 5 ) ；造模4 周，模型组大鼠血清T B A 含量较正常组升高3 5 倍( p O 0 1 ) 。造模2 周和4 周，模型组较正常组血清G O T 活性显著升高( p
2、0 0 1 ) ，4 周模型与2 周模型组比，血清G G T 活性升高不明显。造模2 周，模型组较正常组血清A I ，P活性升高2 倍( p o 0 1 ) ；造模4 周，血清A I 。P 活性继续升高，较正常组高出6 7 倍( p o 0 1 ) 。造模2 周，大鼠的肝组织H y p 含量是同期正常组的1 8 倍( P o 0 5 ) ，4 周模型大鼠肝组织H y p 含量较同期正常组增高了38 倍( p 0 0 1 ) 。结果见表2 。2 5 】衰2D M N 模型大鼠血清T B A 、G G T 、A L P 活性豆肝组织H y p 舍量的变化( x 士s )注：与同期正常组比较，* ，
3、p 2 00 5 ；与2 周模型组比，# ，p O - 0 54 、血清元素含量的变化与同期正常大鼠比较，D M N 造模2 周时主要表现为血清C u 含量显著增高( p O 0 5 ) ；血清S e 、Z n 含星有所降低，但无显著性。D M N 造模4 周模型大鼠的血清C u 、F e 含量显著增高( p O 0 5 ) ，血清Z n 、K 含量显著降低( p o 0 1 ) ；血清s e 含量较2 周模型大鼠进一步降低，但无显著性。造模2 周，模型组C u Z n 比值显著升高( p o 0 1 ) ；4 周时，C u Z n 值进一步升高( p o 0 1 ) ，Z n F e 比值、
4、S e F e 比值均显著降低( p o 0 1 ) 。详细结果见表3 、表4 。衰3D M N 挂型大鼠血清F e 、c u 、z D 、S e 、K 音量的变化( x 士s )洼：与同期正常组比较，* ，p 0 0 5裹4D M N 模型太鼠血清s e F 。、z 。F e 、C u Z n 比值的变化( i 土s )注：与同期正常组比较，* ，p 0 0 5 与2 周模型组比较# ，P 0 0 55 、血清元素与肝功能、肝组织H y p 含量之间的相关分析 以4 周正常组和4 周模型纽大鼠血清元素含量与肝组织H y f l 含羞及肝功能各指标作相关分析，可以发现，血清z n 含量与肝组织
5、H y p 含量呈显著负相关，与血清A l b 古量呈显著正相关；血清F e 含量与T B A 含量显著正相关；C u Z n 比值与肝组织H y p 含量、血清A I 。T 、A L P 、G G T 活性及T B A 含量均呈显著正相关，而与A l b 含量呈显著负相关，血清Z n F e 比值与肝组织H y p 含量、血清A L T 、A I 。P 、G G T 活性及T b i l 、T B A含量均呈显著负相关，与A l b 含量呈显著正相关见表5 。2 5 2 袭5D M N 肝硬化大血清元素音与肝组鲺H y p 殛肝功能各指标相关分析讨论元素为人体所必需，对机体的正常代谢具有重要
6、的作用。肝脏是机体代谢的中心，存在极其多的酶，而微量金属元素是多数酶的构成成分或酶反应的辅助因子，因而，肝脏与金属元素的关系非常密切，金属代谢异常与肝病的发生、发展密切相关。典型的如血色病、W i l s o n 病。近年来，有关F e 与丙型肝炎、酒精性肝病以及肝细胞癌的关系业已受到重视 1 。本文对D M N 肝硬化大鼠血清元素含量测定结果表明，随着D M N 造模的进行，其血清元素含量出现异常变化，主要表现为血清C u 、F e 含量的增高及Z n 、S e 含量的降低。S e F e 、Z n F e 比值的降低及C u Z n 比值的显著增高。衄清元素含量与肝功能变化的相关分析结果显
7、示，血清Z n 与白蛋自含量、血清F e 与T B A 含量呈显著正相关；C u Z n 比值与A I 。T 、A I 。P 、G G T 活性、T B A 含量呈显著正相关，而Z n F e 比值与A I 。T 。A l 。P 、G G q 活性及A l b 、T B i l 、T B A 含量呈显著负相关。提示血清金属元素的异常变化与该模型动物肝功能损伤密切相关，是肝细胞代谢功能异常的结果。 在D M N 造模2 周后，血清A I 。T 活性、T B i l 宙量异常增高、白蛋白含量降低，血清z n 、S e 含量有所降低，但与同期正常大鼠比较，无显著性差异，血清C u 含量显著增高( p
8、 o 0 5 ) 。自肝细胞经其溶酶体分泌至毛细胆管是体内C u 排泄至体外的主要途径，提示胆汁淤滞为该模型的重要病理改变之一。元素与肝组织H y p 含量的相关分析表明，肝组织H y p 含量与大鼠血清Z n 含量呈显著负相关( r = 一0 5 15 ，p o ，0 5 ) ，与C u Z n 比值呈显著的正相关( r 一0 6 9 9 ，p 0 0 5 ) ，提示机体内锌含量降低是肝内胶原纤维沉积增加的因素之一。给大鼠投与Z n ，可抑制C C I 。诱导肝硬化的形成，脯氨酸羟化酶活性下降，胶原酶活性增高，胶原沉积减少口 。在胶原合成与降解代谢过程的诸多环节中+ Z n 、F e 及C
9、u 等金属元素具有重要的生理活性。Z n 是基质金属蛋白酶的活性中心，Z n 缺乏会导致胶原酶活性的降低；胶原前a 肽链的羟陀需要F e 作为辅助因子，C u 是赖氡酰氧化酶的辅因子，赖氨酸氧化酶是胶原分子间架桥形成胶原纤维的关键酶，F e 及C u 含量的增加可促进胶原的合成，Z n 含量降低则致股原酶活性降低，以致胶原等结缔组织的台成超过降解而在损伤的肝组织2 5 3 中沉积。“。可见，金属元素z n 、F e 及c u 含量的变化既是肝损伤的结果又是加重肝损伤、促进肝纤维化、肝硬化形成的因素之。参考文献1 粹川A 一金属代谢巴肝代谢新Lk 、展开肝胆辟，2 0 0 0 ，4 1 ( 9
10、) ：3 0 93 1 12G i m e n e zA ，P a r e s A - AL i aSe ta 1 F i b r o g e n i ea a dc o l I a g e n o i y t i ca c t i v i t y i nc a r b o na d m i n i s t r a t i o nJH e p a t o 1 9 9 4 ，2 12 9 22 9 83 桶井博肝硬变E Z n 、M g 代谢肝胆膊，2 0 0 0 ，4 i ( 9 ) ：4 1 74 2 44 原田太，佐田通夫铜代谢匕关连遗传子肝胆辟2 0 0 0 ，4 l ( 9 ) ：3
11、7 3 3 7 8实验性肝纤维化形成过程中I 、I I I 型胶原， M M P 一1 3 ，T I M P 一1 表达的动态演变及相互关系朱跃科贾继东马红王宝恩 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心目的为了进一步深入系统地探究肝纤维化的形成机制，本文以二甲基亚硝胺( d i m e l h y l n i t r o s a m i n e ，D M N )中毒性肝纤维化大鼠为模型，研究了在整个肝纤维化形成过程中肝组织I 、I I I 型胶原，间质性胶原酶M M P一13 及其抑制因子T I M P 一1 表达水平的动态变化规律及相互间的关系阻及中药复方8 6 1 对它们的影响。材料与方法1
12、 动物处理：将大鼠随机分成对照组，模型组及中药复方8 6 1 防治组。模型组以D M N 腹腔内注射，第1周注射3 次，随后每周2 次，共注射6 周，停用后再观察两周；正常对照组以生理盐水代替腹腔内注射；防治组在开始D M N 腹腔内注射的同时每天灌胃一次复方8 6 1 ，直至实验结束。分别于第1 、4 、1 0 、1 7 、2 8 、4 2 、5 6 天分批处死大鼠，取出肝脏。2 常规病理检查：病理切片经用H E 与M a s s o n 三色染色，按目前国内慢性肝炎分级分期标准判定肝纤维化程度，分为0 4 期，期数越高，表示纤维化程度越重。3 肝组织中羟脯氨酸含量的测定：在高温条件下对肝组
13、织进行充分酸水解，经显色反应后，依据O D 5 6 0 n m ，测定羟脯氨酸的含量，可反映肝组织中胶原蛋白的含量。4 肝组织中m R N A 的检测：采用一步法抽提肝组织总R N A ，用紫外分光光度法测定提取的总R N A 含量。各标本的总R N A 经定量后，应用R T P C R 方法检测C o l I 、C o l I I I 、M M P 一1 3 、T I M P l m R N A 的表达水平。5 肝组织切片中T I M P 一1 的表达定位：应用原位杂交技术与免疫组化技术检测肝组织中T l M P l 的表达定位。6 数据处理：利用S P S S I O 0 统计软件对各检测对象的数据进行与组内或组问的方差分析。对各指标动态变化间的相互关系采用多元相关分析。 结果1 病理分期结果：模型组大鼠从实验第l o 天左右开始出现肝纤维化病变并持续加重，停止D M N 处理后，也来见减轻，至8 周末所有大鼠肝纤维化达到3 4 期，并且太多伴有腹水。复方8 6 1 防治组病变较轻，肝2 5 4
